乳腺癌靶点用药新秀辈出 救命药或成爆款

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于癌，已成严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，而HER2阳性乳腺癌更是其中最凶险的类型之一。乳腺癌男性虽然罕见，但仍有约1-2%的乳腺患者是男性。近年来全球致力研究乳腺癌靶点用药，且新秀靶点用药辈出，成熟救命药或成爆款。

乳腺癌是我国女性发病率最高的癌症

据中国国家癌症中心数据，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，发病率为42.02/10万人，死亡约7万余例，死亡率为28.42/10万人，是中国女性发病率最高的癌症。每年新发乳腺癌病例中约3%-10%比例在确诊时已有远处转移，而早期患者中30%-40%可发展成为晚期乳腺癌。

整体来看，乳腺癌是癌症中5年生存率较高的癌症之一，超25国家地区乳腺癌患者5年生存率超85%，但中国乳腺癌癌症患者生存率均低于美国，美国、中国乳腺癌癌症生存率分别为90.2%、83.2%，中国乳腺癌癌症患者生存率较2000年提升7.3个pct。无药可医、无钱可医成为中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因，国内乳腺癌相关的靶向药上市落后美国3-4年与国内多数靶点药尚未纳入医保，费用较昂贵，如曲妥珠纳入医保前人均费用30万。

HER2:成熟靶点，新秀辈出

HER2为原癌基因，通过调节下游信号通路来抑制癌细胞凋亡，促进其增殖、侵袭。从全球范围看，HER2属于较为成熟的靶点，最早的靶向药曲妥珠至1998年上市以来已有20年，且其良好的临床疗效霸占HER2阳性一线用药，但HER2 二线用药竞争较为激烈，国内仅有曲妥珠、拉帕替尼上市，目前并未有类似药物以及相关仿制药获批，未来仍有较大的开放空间。

HER2相关靶向药类型有单抗的有曲妥珠和帕妥珠、小分子的拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼，偶联的T-DM1，其中除了单抗为一线用药，小分子和偶联均为二线用药。且除了小分子的吡咯替尼没有在美国获批上市，其他均在美国获批上市。

曲妥珠显著疗效奠定销售基础

曲妥珠是美国基因泰克公司研发生产，于1998年在美国获批上市，2002年在我国上市，是最早上市的靶向HER2的靶向药，其药效显著提高了乳腺癌HER2阳性患者的生存时间，自上市以来，销量逐年上升，2017年销售额达70亿美金。

该药治疗费用昂贵，2015-2017年在我国销售额分别约6.5亿元、7.4亿元、8.9亿元，同比增长14%、13.8%、20%；2017年通过谈判降价65%纳入医保乙类，根据PDB数据显示，2018Q1曲妥珠国内销售个数迅猛增长，未来渗透率有望进一步提升。

据临床数据显示，曲妥珠单抗辅助治疗使得HER-2阳性早期乳腺癌患者复发风险、死亡风险分别降低23%-40%、24%-37%，10年无进展生存、10年总生存期概率分别达70%、81%以上。良好的临床疗效奠定了其在HER2阳性乳腺癌一线治疗地位，也为其优异的销售额打下基础。

帕妥珠：双靶向疗法 销售额超20亿

帕妥珠作用与HER2受体因子2区域，通过抑制HER-2受体二聚化来抑制信号传导，帕妥珠是乳腺癌晚期一线用药，2012年在美国获FDA批准上市，上市5年后全球销售额达22亿美金，2018年1月在中国申请上市，今年年底有望获得国内批准上市。

根据CLEOPATRA为期50个月的随访数据，帕妥珠 曲妥珠 多西他赛三种药物联合治疗患者中位总生存期为56.5个月，而曲妥珠 安慰剂 多西他赛中位总生存为40.8个月，两组间呈现出15.7个月的差异。417名患者分按照1:1:1:1分组，分别接受帕妥珠 曲妥珠 多西他赛、曲妥珠 多西他赛、帕妥珠 曲妥珠、帕妥珠 多西他赛新辅助化疗，病理学完全缓解的比例分别为：45.8%、29.0%、24.0%、16.8%，帕妥珠单抗的加入，病理学完全缓解率提高了1.6倍，且帕妥珠单抗的加入明显降低疾病复发转移率。

T-DM1:HER2抗体药物偶联物

T-DM1是一新型抗体药物偶联物，T为曲妥珠单抗，其有效性比紫杉醇高达400倍，2013年于美国获批上市用于治疗适应症为HER-2阳性复发后二线用药，目前尚未在中国处于III期临床阶段。2015-2017年T-DM1全球销量额分别为769、831、914百万瑞郎，同比增速分别为303.%、8.1%、10%。

针对 HER-2 阳性的乳腺癌患者，对比使用曲妥珠单抗 紫杉醇和T-DM1一线治疗,无进展生存期分别为 9.2 月和 14.1 月，很明显T-DM1 能够获得更长的无进展生存期，且具有良好的安全性。T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受， 3 级以上不良反应的比率仅为 0.3%。

HER2小分子疗效不尽如意

小分子靶向药相对于大分子单抗类药物来讲价格相对便宜，但毒副作用相对较大，疗效不尽如意，目前上市的小分子HER2靶向药主要有拉帕替尼、来那替尼，恒瑞医药自主研发的吡咯替尼处于上市申请中，从临床而且数据看，药效优于拉帕替尼、来那替尼

拉帕替尼在临床疗效上不及帕妥珠，但从药物的可及性考虑，拉帕替尼联合卡培他滨疗效药为抗HER-2的二线用药，2013年拉帕替尼在我国上市，2017年纳入医保乙类，日均费用700元，按70%报销，患者每天需自付210元。据PDB数据显示，拉帕替尼2015-2017销售额分别为540万元、1577万元、2148万元，销售个数分别为4.1万个、13.3万个、22.4万个，,218Q1就到12.7万个。

来那替尼在2017年获得CFDA批准用于治疗早期HER2阳性乳腺癌成年患者，是首个获得FDA批准的“强化辅助治疗”用药，2017年来那替尼全球销量额2600万美元。据悉，2014年，来那替尼第三期临床试验结果显示出增加乳腺癌患者生存率，Puma Biotechnology生物技术公司股价上涨了300％。来那替尼 曲妥珠辅助治疗，5年无进展生存期从87.7%提升至90.2%。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发，已于2017年8月申请上市，并纳入优先评审，目前已完成现场检查，近期有望获批上市，上市后有望快速放量，万申宏源预计，吡咯替尼未来销售额峰值有望突破30亿元，目前吡咯替尼有三项三期临床试验进行中，预计最先获批的适应症为HER2阳性晚期乳腺癌二线用药，未来有望联合曲妥珠向早期及一线拓展。

目前乳腺癌用药非常紧张，2017年曲妥珠通过谈判降价纳入医保，再加上二线用药吡咯替尼显著的临床疗效有望成为二线用药的首选方案，相信未来有更多类似药或仿制药相继上市，缓解药物紧缺局面。