红刊财经 范江河
编辑 | 李壮
正在进行中的新一轮国家医保药品准入谈判，令医药板块“闻风而动”。11月13日午间，有消息称，12日的谈判药品降糖药出现“大杀价”情况，医保谈判专家给出的意向价格在原价基础上压低了90%。受该消息影响，13日下午开盘后，华东医药、通化东宝等股价快速下跌。如果治疗糖尿病的药品价格真的大幅下降了，那么是否意味着糖尿病用药的药企投资价值不大呢？
事实上，我国糖尿病患者总量在1亿人以上，因为患者需要长期、大量服药，政策上一直在鼓励引导国产化糖尿病药物。另据长期看好糖尿病等慢病领域的职业投资人林园投资董事长林园向《红周刊》记者介绍，在糖尿病治疗领域，以胰岛素作为主要治疗手段的局面还将持续，由于目前国产胰岛素的市场份额较小，随着“国产替代”的推进，其市场份额还有很大增长空间。
因此，糖尿病药物领域依然是一个好的投资赛道。小丰私募基金经理张小丰在接受《红周刊》采访时表示，整体来看糖尿病药物领域将以仿制药产品竞争为主，部分创新型产品将获得超额收益。东方马拉松资管合伙人王攀峰则表示，高端仿制药及专利保护期较长的创新药是价值更高的赛道，包括恒瑞在内的头部药企将在糖尿病领域继续发力。
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新型药物成国际市场主要增量传统胰岛素仍将“统治”国内市场
《红周刊》：糖尿病药物市场是否值得投资？
张小丰：中国是糖尿病“大国”。据IDF（国际糖尿病联盟）数据显示，2017年中国以1.14亿的糖尿病患者人数居全球首位。不过我们的支付能力与降糖药普及度与美国有较大差距。具体来看，2017年国内糖尿病患者人数接近美国的4倍，而相关医疗支出仅1100亿美元，不足美国的1/3。过去，国内糖尿病药物在公立医疗机构的市场销售额不断增长，据米内网数据，2013~2016年该指标由278亿元增长至410亿元，年复合增长率为12.83%，未来也有望维持增长趋势。
王攀峰：糖尿病作为一种常见病和慢性病，国内对于降糖药的刚性需求增长将长期存在。在支付端，国家医保仍然认为糖尿病药品占用经费较多，对于一些“玩家”较多的仿制药品种，进入集采等后续降价流程的可能性较大，因此量与价的合理平衡将考验药企的盈利能力。
《红周刊》：从2017年全球降糖药销售额排名前15的榜单来看，胰岛素与GLP-1（胰高血糖素样肽-1）等新型药物基本“平分秋色”，而国内糖尿病领域仍由传统口服降糖药及胰岛素为主。是什么造成了全球与国内的这种差异？
张小丰：除了整体支付能力，饮食结构、使用习惯等因素共同造成了国内降糖药销售结构与国际上的差异。由于国人的饮食中包括大量高糖主食，包括米饭、面条、馒头。以阿卡波糖为例，这款产品的主要机理是抑制肠道内蔗糖酶、麦芽糖酶等参与消化的活性成分，降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主食的患者人群阿卡波糖也因此成为国内销售金额最大的品种，2017年销售额达7.02亿元（来源于“米内网”）。而在除中国以外其他市场，阿卡波糖的表现就不太理想。
另一方面，阿卡波糖采取了巧妙的营销手法，“餐后血糖”概念深入人心。目前国内主要的阿卡波糖产品主要由原研拜耳，以及国内的华东医药、绿叶制药提供，而拜耳等厂商推出的“餐后血糖”概念其实与阿卡波糖的作用特点相契合，目前国内普遍对这一概念有比较高的接受度，可以说阿卡波糖在营销上的战略是非常成功的。不过在国际上比较主流的检测指标是“空腹血糖”或者更精确的糖化血红蛋白等。
《红周刊》：传统胰岛素和新型药物，最终谁能胜出？
张小丰：国内与国际市场的情况有所不同。从全球范围看，胰岛素已经属于“夕阳”市场，GLP-1等新型药物贡献了降糖药主要的增量。据糖尿病制药巨头诺和诺德，2019年三季度报告显示，其北美区来源于胰岛素产品的收入负增长16%，整体胰岛素产品收入增长仅2%，主要依靠中国等其他区域的增长。其特点是，在越发达的市场，胰岛素收入衰退的趋势就越明显，而美国市场正是新药数量最多，覆盖面最广的市场。
这与糖尿病的治疗“路径”有关。二型糖尿病患者在初期一般会使用二甲双胍等较为廉价口服降糖药，随着病情进展会使用DPP-4（二肽基肽酶抑制剂）、SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）等口服制剂靶向药，在病情后期，胰岛细胞出现衰竭，胰岛素就成为最后的方法。而GLP-1等新型药物的出现将延缓胰岛细胞衰竭的时间节点，因此这类产品将挤占胰岛素的市场空间。
从2018年全球10大降糖药的市场表现就可以看出“端倪”。诺和诺德的重磅产品，短效GLP-1药物利拉鲁肽以44.68亿美元的销售额居首，同比增长14.28%；礼来的长效GLP-1产品度拉糖肽也实现了31.99亿美元的销售额，同比大幅增长58%。而曾经的“冠军”，赛诺菲的甘精胰岛素因专利到期等因素影响，2018年实现销售收入42.1亿元，同比下降19.39%，其他胰岛素产品包括重组赖脯胰岛素、门冬胰岛素并没有太多亮眼表现，收入基本保持稳定。
但国内传统胰岛素仍然有较大增长空间。由于国内药企普遍在规模生产及成本控制上有优势，在一些专利过期的仿制药品种上，本土品牌替代进口品牌将成为大趋势，中国有可能成为全球降糖药原料生产基地。目前国内仍以第二代胰岛素（重组人胰岛素）为主，而国际上以甘精胰岛素为代表的第三代胰岛素（重组人胰岛素类似物）是主流产品，国内市场胰岛素二代升级三代的过程也将持续。
王攀峰：除了传统胰岛素，还有胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂等其他类型产品，都存在不同程度的副作用，甚至出现“黑框警告”，但相比之下胰岛素对于副作用的控制最好，患者群体尤其一型糖尿病患者对于胰岛素的需求将长期存在。
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传统仿制药“大厂”优势明显创新产品技术壁垒“高深”
《红周刊》：恒瑞医药、石药集团、正大天晴等老牌药企纷纷拓展糖尿病药物管线，这是出于怎样的考虑？ 王攀峰：这些都是仿制药领域的头部企业，其发展的路径有一定相似之处。以恒瑞医药和石药集团为例，从发展路径上，二者都是由国有体制转型而来的民营控股药企，也都是从较低端的仿制药原料起家，这也是适应当时“缺医少药”的时代需求。随着研发实力的逐渐提升，也都把项目集中在“首仿”等技术要求以及利润空间相对较高的品种。对二者而言，糖尿病药物是重要的板块之一，从这个角度，这些老牌药企都会向综合型Big Pharma（大型制药公司）发展。
《红周刊》：事实上，恒瑞医药的糖尿病管线的发展路径颇为“坎坷”。您怎么看？
王攀峰：恒瑞在糖尿病药物的管线主要集中在DPP4、SGLT2等新型药物的研发，其中一度报产的DPP4药物磷酸瑞格列汀在2016年因临床自查而撤回上市申请。我们认为，目前恒瑞应不会把这款产品作为重点，这个赛道已经显得有些“拥挤”了。由于DPP4属于化学药，其专利到期时间大约在2020年前后，可见，恒瑞这款产品的最佳上市时间已经错失了，后续可能会有大量DPP4仿制药参与价格竞争。
张小丰：与抗肿瘤药物相比，糖尿病药物的临床难度与成本都要更高，时间周期也更长。从国外糖尿病药物III期临床的规模来看，动辄8、9千人，甚至1万人以上。考虑到产出比，在国内进行如此大规模临床试验的可能不太划算。对比肿瘤药临床试验规模，一般1、2百人，不超过500人，可能7~8个月就能拿到初步的试验结果。这就意味着降糖药的竞争壁垒可能更高。
《红周刊》：国内规模较大的药企在临床试验及渠道上是否更有优势？
王攀峰：有的。临床试验实际上是一项标准化、专业化程度较高的系统性工程，考验药企对项目的管控能力。据我们了解，像恒瑞、正大天晴等老牌仿制药企临床研发的效率更高。具体来看，各个流程“环环相扣”，包括临床中心的设置、医院对接、数据分析等，其中任一环节都可能影响试验的进展。当然现在还可以通过外包（CRO）的途径来解决，但这样可能意味着失去了对试验流程的管控。
临床试验的效率会直接影响到药企盈利，如通化东宝的第三代胰岛素——甘精胰岛素，如果提前2年上市，对上市公司业绩可能会非常有利。药企的研发效率还与其研发体系有关。部分药企的研发部门独立于上市公司之外，上市公司要纳入这个产品，就需要进行收购。而一些收购的项目是仿制药，这可能会引发市场的争议，甚至涉及利益输送的问题。因此，我们更倾向于研发部门与上市公司一体的企业。
张小丰：国内糖尿病领域未满足的需求集中在二线以下城市，这些城市的患者对于价格较为敏感，更倾向于二甲双胍、胰岛素等“平价”产品，因此新型药物学术推广都开始“走基层”。目前华东医药的阿卡波糖在渠道下沉方面做得比较成功，其中的一个原因是目前阿卡波糖的定价较高，后续的运作空间也较大。而如果部分SGLT2等小分子品种在初期定价较低，其后续进一步推广的动力也不强。
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仿制药将成为市场主流专利期长度决定创新药“价值”
《红周刊》：在集中采购等国家政策的引导下，一些使用量较大、专利过期的仿制药品种出现价格大幅下降的可能性较大，您赞同吗？
王攀峰：是的，平价仿制药品种“统治”糖尿病市场将成为大趋势。一些目前已经广泛使用的仿制药，包括二甲双胍、阿卡波糖等或将面临集中采购等政策面压力，未来这些产品净利润水平降至10%或许是比较合理的数字。对于一些依赖单一、或几款产品的上市公司，或许将受到较大冲击，对于投资者而言面临的不确定性更高。
不仅如此，随着一些新型药物，如第三代胰岛素、DPP4、SGLT2等在2020年前后的专利陆续到期，曾经的“蓝海”也将迅速变成“红海”。对于这些即将专利到期的产品，国内药企做出具备明显优势的创新药产品的性价比不高。，“选择”立项仿制药或许是更理性的选择，但未来仍可能面临激烈竞争。以SGLT2药物为例，目前华东医药、海正药业、翰森制药等药企不约而同选择仿制药的研制。由于专利到期后，后续跟进的仿制药将大幅压低药价，而研制生物类似药所耗费的成本和难度都要更高，未来收益可能难以覆盖成本。
《红周刊》：对于索马鲁肽等GLP-1产品，药企只能通过做类似药，即创新药，来绕开专利保护的限制。这是正确的选择吗？
张小丰：是的，索马鲁肽等长效GLP-1的专利保护期较长、在疗效上具有优势，对于药企而言是价值更高的赛道，同时研发上的挑战也更大。目前诺和诺德的利拉鲁肽（短效）成为首个进入医保名录的GLP1药物，预计国内这一领域市场将逐步释放。从国际市场看，长效及口服GLP-1产品的竞争力更强。
对于国内药企而言，GLP-1产品的专利长度决定了其“价值”，目前翰森制药在GLP-1领域占得了先机，其长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA（国家药监局）批准上市。不过从技术上，翰森的洛塞那肽采用PEG修饰法，市场对于这款产品的副作用情况有一定的担忧。整体来看，国内产品与礼来、诺和诺德等跨国药企间的技术差距仍客观存在。
(本文发表于11月16日《红周刊》)
（来源：红刊财经的财富号 2019-11-17 10:55） [点击查看原文]
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