作为去年华海药业“缬沙坦事件”的延续，今年8月FDA宣布对仿制药中杂质问题扩大调查，NDMA作为2A类致癌物质成为美国FDA“重点关注”对象。
2019年12月5日 美国FDA 宣布，FDA已经开始为致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）测试糖尿病药物二甲双胍的样品。在过去的两年中，相同物质的污染导致血压和胃灼热药物的召回。
而就在前一天，12月4日，FDA更新了对雷尼替丁药物中检测到含有低量的N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质的文件，要求对雷尼替丁和尼扎替丁进行更多检测，作为FDA为患者和消费者持续保证药品安全工作的一部分。使得这个曾雄踞全球首位“重磅炸弹”药物地位，上市近40年风光无限的雷尼替丁遭遇史上最大危机，全球召回，风波不断。
FDA的一系列动作，扩大仿制药杂质调查范围，让众多拥有几十年历史的重磅“神药”如临大考，谁会是下一个“缬沙坦”、“雷尼替丁”？如今在全球近千亿降糖市场里开了挂的降糖“神药”二甲双胍能否接受得住考验？开挂的“药生”是否会受到拖累？
300年发现，40年冷遇，终迎来开挂“药生”
与雷尼替丁上市7年就成为世界第一大药不同的是，毒草出生的二甲双胍从发现到上市再到迎来“药生”的高光时刻，足足花了三百多年，可谓“药生”坎坷。
1656年，一位英国植物学家兼医生在一篇论文中首次描述道：山羊豆具有降血糖、治疗多尿症等的抗糖尿病作用。但同时它在美国联邦政府 A 级有害杂草名单中榜上有名。因为这种植物富含胍类化合物，牲畜有害，“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。虽然人们早就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物。
直到1922年，爱尔兰化学家Emil Alphose Werner和James Bell首次合成出二甲双胍。
但也就是同年，胰岛素开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。胰岛素的出现为广大糖尿病患者带来福音的同时，也为二甲双胍被冷落的凄惨命运拉开序章。
1957年，让斯特恩发表了一篇简短的报道，向世界宣布二甲双胍可以用作糖尿病治疗药物并命名为格华止（Glucophage），意思是“葡萄糖吞噬者”。
同一年，格华止作为百时美施贵宝旗下的产品，在法国获得上市批准。1958年，格华止在英国上市。自此，从发现山羊豆的抗糖尿病作用到二甲双胍的合成再到上市，二甲双胍花了300余年的时间。
二甲双胍的上市之路并不好走，二甲双胍在法国上市的时候，苯乙双胍已经在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。但后来由于乳酸酸中毒不良反应的出现，在70年代末，苯乙双胍和丁双胍几乎完全退出了市场，而当时的二甲双胍也被建议退市，可谓无妄之灾。
二甲双胍的凄凉境遇到1994年得到了扭转，1994年12月29日，作为II型糖尿病治疗的经典用药，获得美国FDA的上市批准。二甲双胍在美国得到了上市许可，而在三年后的1998年，《柳叶刀》发布的英国糖尿病前瞻性研究数据显示，在平均持续时间10.7年的随机对照试验中，相比于其他治疗方式（仅控制饮食、磺脲类药物、胰岛素），二甲双胍治疗不但能降低血糖、不会导致体重增加，还可以降低心血管疾病风险、提高总体生存率。
至此，二甲双胍终于一改往日的凄惨命运，开挂的“药生”开启了，一路平步青云登上了神坛。
于是，拿到美国上市许可之后的二甲双胍快速增长，2001年，二甲双胍创下了23.5亿美元的纪录，成为当时口服降糖药中的首选药物，踏上神坛。
从1958年二甲双胍上市至今，60余年的颠簸历程，二甲双胍现已被称为“神药界的泰斗”。国际性科技期刊《Nature》经过权威证实，二甲双胍有广泛的功效，包括：抗衰老、抗癌、保护心血管保护、抗炎、降低特定孕妇流产风险等十多种。不得不说，近年来随着研究的不断深入，二甲双胍有许多让人惊喜的发现。如今，“神药”二甲双胍抗癌有了实锤——首个临床实验证实，二甲双胍联合靶向药一线治疗，可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月！
外企主导的千亿降糖市场
糖尿病已经席卷全球，根据国际糖尿病联盟数据，2017年全球糖尿病患者已经达到4.25亿，未来这一数字还将继续增加，预计到2045年全球糖尿病患者数量或达6.29亿。2017年，全球糖尿病市场总额达775亿美元，而据预测，在2022年这一数字将进一步增加到2024亿美元。
我国已经成为糖尿病患者最多的国家，随着糖尿病渗透率的不断增长，降糖药物将在我国形成巨大的市场规模，2017年《国家医保目录》共收载2535个制剂药品，其中化学及生物药品制剂1297个，比2009版医保目录增加比例为13.77%。弗若斯特沙利文预测抗糖尿病药物市场将从2017年的人民币512亿元增长至2028年的人民币1739亿元，复合年增长率为11.8%。
近年来，中国糖尿病发病率已从1980年0.6%增长到2017年的11.6%。据统计，2017年全球共有4.25亿糖尿病患者，而我国糖尿病人群已达1.14亿人
目前常用的降糖药物按作用的机理共分为八种，主要有胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂和中成药九大类多个品种。非胰岛素类降血糖药（二甲双胍、阿卡波糖、SGLT-2、DPP-4、GLP-1等）占据市场第一的优势；传统胰岛素及类似物紧随其后，排名第二；其他新型糖尿病用药市场占比暂时不足10%，位列第三。
整个中国糖尿病市场也被外企主导着，去年，国内糖尿病市场份额占比排在前五位的分别是诺和诺德、赛诺菲、拜耳、BMS和礼来，其中，诺和诺德占据了总市场份额的25％以上。就二甲双胍销售情况来看，常释剂型的原研药默克的格华止片（通用名盐酸二甲双胍片），1999年作为原研药上市以来就一直占据国内市场几近70%的市场份额，而2018年1-9月，占据了94.44%的市场份额。
国产仿制药格局正开启，二甲双胍却如临大敌？
降糖市场蛋糕足够大，但是国产药市场相对空白，目前我国糖尿病诊疗市场表现为一高三低的特点：一高是指患病率高，三低指知晓率低、治疗率与控制率低。据统计，我国糖尿病患者的治疗率仅为25.8%。很多人患病后痛苦程度较轻，对该病重视程度不够。因此控制率也比较低，仅为39.7%。按此测算，国内仅有3.08%的糖尿病患者的病情得到控制。
目前，2型糖尿病占糖尿病人群的近90%，根据2017年版《中国2型糖尿病防治指南》，二甲双胍作为该疾病治疗推荐的首选药物，它可以降低肝脏中的葡萄糖生成量，并增强人体对胰岛素的敏感性，从而使人体更有效地使用胰岛素。2017年二甲双胍片的全国销售额为44.26亿元，其中在中国公立医疗机构终端的销售额为30.81亿元，同比去年增长18.7%。
在我国高血糖发生率持续增长下，二甲双胍缓释、控释制剂有着稳定的市场需求，作为治疗2型糖尿病的一线药物，二甲双胍常与其他口服降糖药合用，且原则上应一直保留在用药清单当中。在临床应用中，以0.5g剂型使用最广，其市场占比也最高。国内生产盐酸二甲双胍片的生产情况，从规格上看，拥有0.85g批文的只有石药集团和施贵宝;生产0.5g的有7家，占据80%以上的市场;生产0.25g则有113家，仅占据10%左右的市场。
作为热门大品种药物，尽管在中国的降糖市场由外企占主导，如今也有多家国内药企生产二甲双胍产品，据国家药监局数据显示，已批准302张盐酸二甲双胍制剂生产批文，其中，有51个盐酸二甲双胍缓释片生产批文。
国内二甲双胍制剂的一致性评价，尤其是盐酸二甲双胍缓释片，截止目前已有15家企业过评，涉及企业如石药集团（01093）、以岭药业（002603）、正大天晴、华润双鹤（600062）、中国医药（600056）旗下子公司天方药业、哈药股份（600664）、上海信谊等。
另外青岛黄海、广东赛康、河南天方、南京亿华、石家庄华新、北京万辉双鹤等一百多家申报的二甲双胍制剂还在审评审批中。随着国家对通过仿制药一致性评价品种相关政策的推广及落地，盐酸二甲双胍片已具备抢占市场先机的优势。二甲双胍进入未来带量采购的目录似乎成为整个医药界的共识。
随着众多企业涌入降糖市场，国内市场仿制药竞争格局正在打开。今年2月，百洋制药渗透泵二甲双胍奈达获美国FDA审批上市，为2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者带来福音。据悉，奈达第一批药品即将发往美国市场，预计年内在中国获批上市，该药品也有望成为中国首款渗透泵控释剂型的二甲双胍产品。预计奈达在中国上市后价格仅为原研药的1%，外企垄断的格局有望被打破。
但FDA开始为致癌物NDMA测试糖尿病药物二甲双胍的样品的消息，不得不让人情绪紧绷。尽管在FDA调查期间，官员敦促服用二甲双胍的患者继续服用。声明说：“这是一种严重疾病，患者在未与医疗保健专业人员交谈之前不应停止服用二甲双胍。”然而，美国一家在线药店Valisure，自3月份开始对NDMA进行测试以来，已经拒绝了60％的二甲双胍。
在新加坡发现部分二甲双胍类药品含有NDMA超标后，美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品监管机构正在对各自市场上流通的二甲双胍类药品展开检验。
欧洲医药协会表示，当前市场上流通的二甲双胍类药品含有NDMA很低，患者可以继续服用，而FDA倾向于适当召回这类药品。
一旦二甲双胍被检测出超量的NDMA，二甲双胍召回风波或将不可避免，甚至或将在千亿降糖市场的竞争中处于不利地位。
对于中国而言，这个蓄势待发的降糖市场，也或将受到一定的牵连。值得一提的是，2018年9月12日，华海药业（600521）宣布其制剂产品盐酸二甲双胍缓释片获得美国FDA批准文号。据悉，华海药业目前在盐酸二甲双胍缓释片项目上已投入研发费用约600万元人民币。也就是说若此次二甲双胍未能经得住考验，华海药业或将再次因NDMA被推向风口浪尖。
FDA的调查让二甲双胍如临大敌，经得起考验它将继续在千亿市场里厮杀，若未经得起考验，前进的步伐势必受到拖累，它会遭受雷尼替丁全球召回的命运吗？不久的将来答案便能揭晓。
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