作为一名医药研发人员，最近对瑞德西韦比较关注，看到博瑞医药（证券代码：688166）公告已经成功仿制开发了瑞德西韦原料药及制剂，深感欣慰，毕竟是为当前疫情做贡献，但小编通过对整个公告通读、博瑞医药董秘的采访、当前疫情期间延迟开工情况及仿制药开发尤其是原料药开发过程的了解，小编深深的被博瑞医药震惊了，小编是一个从事仿制药原料药研发十余年的技术人员，在短短的11天内，从立项、物料准备、购买物料、研发人员到岗、API小试研发、API中试批量放大及制剂的开发，这个开发效率是不可想象的。 |
小编将从合成路线的分析、董秘的采访语录分析、博瑞医药所在地区复工政策等分析博瑞医药开发瑞德西韦中可能存在的值得商榷的地方。
2020年02月12日，国内上市公司博瑞医药（证券代码：688166）发布了《关于抗病毒药物研制取得进展的公告》，宣称其已于近日成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。药物开发Club就博瑞医药仿制瑞德西韦的事件进行分析。
1瑞德西韦
瑞德西韦是吉利德在研药物，化合物专利为ZL201180035776.1（已授权）、晶型及盐专利ZL201880028988.9（公开状态）和制剂专利WO2019014247（暂未进入中国）。
2经济观察报对瑞博医药董秘王征野的相关报道
看到经济观察报的报道：博瑞医药董秘王征野告诉经济观察报，其公司在看到美国1例新冠肺炎患者使用瑞德西韦治愈的新闻后开始“开发这个产品”，大约十几天做出原料药，2月13日开始生产制剂，并且表示“我们的原料药是自产的，原材料向外面购买，有很多种。”除了部分原材料有小量库存以外，酒精等原材料需要向外部工厂购买，前期很多企业还未复工，所以受到限制，随着企业慢慢复工，现在这些问题已经解决，王征野表示，目前还是小规模生产，没有放大，毕竟“毕竟只有十来天，生产几吨，我觉得也不可能”
博瑞医药公告，截止目前，该公司在瑞德西韦的原料药和制剂开发和生产中已发生的成本预计约500万元，后续进一步放大生产，预计还需要投入约1000万元。
王征野提到的博瑞医药在看到美国1例新冠肺炎患者使用瑞德西韦治愈的新闻后开始“开发这个产品”，提到的报道应该是2020年01月31日，发表于《新英格兰医学杂志》一篇论文，该论文报道了一名美国新冠肺炎感染者使用瑞德西韦后治愈，从看到报道的2020年01月31日到博瑞医药公告发布的日期2020年02月11日，共12天。2020年春节假期是从2020年01月24日到到2020年01月30日，小编把事件捋一下，有11个需要确定的时间点，如下：
4博瑞医药及分支机构所在地政府复工时间政策
2020年01月26日，苏州卫健委发布关于加强新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作的通告（第3号），其中指出本行政区域内企业复工、复业时间不得早于2020年2月8日24时。
2020年01月29日，泰兴市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作领导小组发布了《关于全市机关和企事业单位复工。复业相关要求的通知》，其中指出本行政区域内的各类行业企业（包括各工贸企业、建筑业企业、服务业企业、在建工程项目等）复工、复业时间不得早于2020年2月9日24时，如有特殊情况需要提前复工、复业的，需向市行业主管部门书面申请，并经市疫情防控领导小组同意后方可复工；
2020年01月28日，重庆市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作领导小组综合办公室发布了《关于我市企业复工复产有关工作的通知》，其中指出本市行政区域内各类企业复工、复产时间不得早于2020年2月9日24时。涉及市民生活和城市运行必需的行业(如供水、供气、供电、通讯、超市、农贸市场等)、疫情防控必需的行业(医疗器械、药品、防护品生产和销售等)及其他需要复工、复产的行业除外。
5瑞德西韦合成路线分析
分析总结：
瑞德西韦的合成，主链共6不反应，侧链合成需要2步反应，侧链的合成可以覆盖在化合物5的制备中，第一步反应，包括多次投料、多次升降温、后处理、烘料等步骤，如果在简单摸索纯化条件至少也要1天时间，整个反应时间在1-2天；第二步反应，该步反应，包括超低温反应、多次滴加投料、反应过程、升温、后处理、烘料等，如果在简单摸索纯化条件至少也要1天时间，整个反应1-2天；第三步反应，包括包括投料、降温、滴加物料，升降温、后处理、浓缩、纯化等，也需要1天时间；第四步反应，包括投料、滴加物料、升降温、后处理、浓缩蒸干等，需要1天时间；第五步反应，包括投料、升温、投料、后处理、浓缩蒸干也需要1天时间；第六步反应，包括投料、降温、反应过程、后处理、浓缩蒸干等，如果再加上原料药的纯化工作，至少需要2-3天。那么打通小试路线，在很顺利，无明显障碍的前提下需要的时间就是：7-10天，如果进行批量规模放大，在无明显放大效应、反应顺利的情况下，根据经验也需要小试路线的2倍左右，就算穿插投料的情况下也需要14天左右，如果算上物料的购买和到货影响，时间会更长。
博瑞医药在疫情期间，从立项、物料准备、研发人员到岗、原料药小试、原料药、制剂小试等工作，小编认为是不可思议的，并且还进行了制剂的中试工作。
瑞德西韦的合成路线1（参考文献：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661）：
合成路线1中制备瑞德西韦是采用消旋体手性色谱拆分法得到光学纯瑞德西韦单体，这步反应不适合放大生产。
瑞德西韦合成路线2（参考文献：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661）：
在文献Nature 2016, 531, 381−385中有合成路线2的具体操作，合成路线如下：
化合物3的合成：
该步反应评价：该步反应需要氮气保护、并且多次反复变换反应温度，加料要求缓慢，投料结束后反应时长1小时，整个操作过程还是比较繁琐和费时的，最后化合物3的纯化采用柱层析，柱层析是不推荐的纯化方式，摸索重结晶了条件也比较费时费力，并且重结晶过程也比较耗时。整个反应操作下来至少需要1天时间，并且是反应比较好，处理比较顺畅的条件下才可能完成的。
化合物4的合成：
该步反应评价：反应温度需要-78℃，有多次加料过程，并且要求加料缓慢，可以理解为滴加，并且反应时间约2h，反应结束需要升温至室温，然后是后处理，后处理主要以水洗为主，粗品也是以柱层析的方式纯化，如果需要其他纯化方式，还需要摸索，整个反应比较顺畅的情况下，大概也需要1天时间。
化合物NUC的合成：
该步反应评价：反应温度-78℃，需要无水无氧条件下，后面升温至-40℃，反应2小时，然后再度降温至-78℃，滴加物料，滴加完毕后升温至室温，反应液浓缩蒸干，然后是重结晶纯化，整个操作也比较耗时，该步反应也需要1天时间。
化合物5的合成：
该步反应评价：需要滴加物料，反应30min后升温至45℃，反应30min降温至室温，然后再加物料反应结束后浓缩蒸干，后处理采用水相和有机相分离的方式，有机相处理后浓缩蒸干得到化合物5，纯化方式采用柱层析，该步产物可以不纯化，整个反应也需要大概1天时间。
化合物6的合成：
该步反应评价：化合物8的合成反应时间较长，至少需要1天时间，化合物6的合成至少需要1天时间，所以合成6化合物至少需要2天时间，整个时间可以覆盖在化合物5的合成过程中。
化合物7的合成：
该步反应评价：该步反应反应条件温和，操作简单，反应1天基本就可以完成。
GS-5734的合成：
该步反应评价：该步反应时间较长，加料时需要控温，后处理相对简单，得到粗品1天是可以完成的，但是如果需要纯化，达到一般原料药的要求，至少还需要2天时间，并且需要分析部门配合
6 小编疑惑
疑问1：在疫情期间，很多企业都是延迟复工，如何采购到物料？
疑问2：在疫情期间，政府部门要求不得于2020年02月08日之前复工，博瑞医药如何做到提前让研发人员复工？
疑问3：对于一个新的项目，合成路线打通没有捷径，即使小试和中试穿插进行，每一步都很顺利，至少六步反应，包括后处理纯化等，对时间的要求也是比较高的，短短10天时间就可以批量生产？
疑问4：当前医药研发数据都要求真实性和可溯源性，博瑞医药是否可以提供检测图谱、专属物料采购合同
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