作为生物药的头号选手,PD-1赛道近两年来逐渐拥挤不堪。随着四款国产PD-1单抗的陆续上市,与其有关的医保谈判也将重心逐渐转移至适应症扩张和产能供应上,这似乎都昭示一点PD-1赛道已经成为头部玩家之间的竞争。

现在,业内不得不思考另外一个问题,下一代肿瘤免疫的种子选手在哪,谁能拔得头筹?

近日,在SITC(癌症免疫治疗学会年会)2020上,信达生物、天境生物、康方生物都不约而同选择披露最新CD47单抗临床试验结果。这个与PD-1类似的具有广谱性特点可以针对包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)等血液系统恶性肿瘤,以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等多种适应症的靶点,其潜力似乎已被业内看好,它能成为下一个PD-1吗?

CD47成为下一代免疫热门靶点

事实上,早在几年之前,CD47因为具有PD-1类似的广谱性特点,已经被业内视作最有潜力的少数几个靶点之一。但2017年、2018年,Tioma(现更名Arch Oncology)和新基制药先后因严重的贫血副作用终止了CD单抗的临床试验。这让CD47靶点的价值受到广泛的质疑。

天境生物创始人、名誉主席兼董事臧敬五也对蓝鲸财经表示,CD47作为全球肿瘤免疫领域最有潜力的靶点,阻碍其成药最大的挑战就在于CD47抗体会在临床上面引起严重的贫血,这直接导致全球已经有好几家药厂停止了开发,现有开发的几家公司也面临着这个问题。

“贫血魔咒”成为笼罩在CD47上的阴影。之后主打CD47抗体的Forty Seven 随即吸取了前辈们的教训,在一期爬坡试验出现副作用后重新设计了一个联合疗法,成功减低了重度贫血的发生。

在ASH 2019上,Forty Seven公布了CD47单抗magrolimab与阿扎胞苷联合疗法的临床数据,一线治疗AML/MDS中高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者,总响应率为92%,完全缓解率为50%。对于不适合化疗、未经治疗的急性骨髓性白血病(AML)患者,总响应率为64%,完全缓解率为41%。平均响应待续时间尚未达到,MDS平均随访时间6.4个月,AML平均随访8.8个月。

如此积极的临床数据表现,意味着CD47的潜力令人期待,也让Forty Seven受到资本市场的热烈追捧,接下来的3个月时间里股价从15美元上涨至2月底的60美元,涨幅高达4倍,最终吉利德以49亿美元,溢价近100%收购了Forty Seven。

今年9月,基于高风险骨髓增生异常综合征优异的1期临床(NCT03248479)数据,FDA授予magrolimab突破性疗法资格,这便意味着如果正在进行的NCT04313881顺利,magrolimab的上市将是板上钉钉。

但值得注意的是,Forty Seven并没有完全解决CD47的贫血问题。臧敬五表示,从单药的效果来看,Forty Seven的CD47单抗magrolimab在3毫克每公斤就有严重贫血副作用。

不算完美的magrolimab就已经让Forty Seven备受追捧,如果谁能真正解决贫血问题,无疑将在CD47领域获得稳固的护城河,同时CD47靶点的价值也将得到最大的发挥。

解决“贫血魔咒”,本土企业有望拔得头筹

在最近的SITC(癌症免疫治疗学会年会)2020上,信达生物、天境生物、康方生物都披露了CD47单抗最新临床试验结果。

天境生物的Lemzoparlimab从最低剂量(1mg/kg)至最高剂量(30mg/kg)均未发现剂量限制性毒性和溶血性贫血;信达生物letaplimab单药使用后整体贫血发生率为15%,整体耐受性良好;康方生物公布了第二代CD47单抗AK117从0.3mg/kg至45mg/kg,无剂量限制性毒性(DLT)事件发生,所有正在进行的剂量爬坡队列中未发生药物相关的贫血症状。

在解决“贫血魔咒”上,国内企业交出的首张答卷堪称优秀。

其中进展最快的是信达生物,是全球进展仅次于吉利德的公司。目前已经在美国和中国已先后完成了1a期至30mg/kg剂量组的安全性探索,正在中国开展“评估IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征(MDS)受试者安全性和有效性的1b/3期研究”以及“评估IBI188联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病(AML)受试者安全性及有效性的1b/2期研究”。

另外,天境生物的Lemzoparlimab也值得关注。一方面是因为Lemzoparlimab在差异化安全性方面展现出了优势,另一方面Lemzoparlimab选择的治疗方向也与其他几家不同。

Lemzoparlimab没有选择血液瘤方向,而是转而攻克受众更为广泛、难度更高的实体瘤领域。在本次临床试验中,Lemzoparlimab也初步展现出了自己的疗效。截止到2020年11月10日,所有患者中已经出现了1例PR(部分缓解)、3例SD(疾病稳定)。PR的患者为74岁男性,为黑色素瘤患者(肝转移),此前经过6个月Opdivo单药和Opdivo+Yervoy的联合治疗。Lemzoparlimab治疗第3个周期的第一天出现缓解,目前处于持续缓解阶段。

Lemzoparlimab的价值也被大巨头们所肯定。2019年9月,默沙东与天境生物建立临床合作伙伴关系,将全球重磅的PD-1单抗Keytruda与Lemzoparlimab一同开展联合治疗相关的临床研究。今年9月,艾伯维作价19.4亿美元,首付1.8亿美元获得天境生物CD47单抗lemzoparlimab大中华区外的全球商业化权益。

天境生物席财务执行官朱杰伦还表示,除了CD47单抗,艾伯维对我们正在开发的处于临床CMC阶段的两个双特异性抗体项目有非常高的兴趣,它们通过另外一个靶点跟CD47的结合,可以形成一个能大大提高CD47对实体肿瘤的作用的新分子。这两个项目艾伯维拥有优先谈判权,如果艾伯维行使这个优先谈判权,还将支付给我们不小于10亿美元的首付款和里程碑付款。

但也有投资机构分析师对蓝鲸财经指出,目前CD47靶点的临床试验多处于临床I期,而且主要集中在血液瘤领域,在更为广泛的实体瘤领域其靶点价值还有待验证。

目前Insight数据库统计,全球已有24家企业布局该靶点产品,其中有10家为国内企业。虽然CD47能不能成为下一个PD-1还有待更多临床数据的检验,但中国公司在这条路上已经走的足够快。