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雅本化学新中间体T17专利及周末公告利好解读
本文将从四个方面对辉瑞 特效药Paxlovid及雅本专利公告进行梳理：
1.辉瑞特效药Paxlovid的MPP进度；2.辉瑞特效药Paxlovid的附条件批准是什么，对辉瑞产业链的影响；3.雅本周末公告隐藏利好的解读；4.雅本最新T17专利及现状分析。一、辉瑞Paxlovid的MPP进度目前包括印度在内的超100家仿制药厂提交了辉瑞特效药Paxlovid的仿制申请，MPP会在3月初完成确认，届时全球会爆发Paxlovid供应链上的需求，中间体将迎来量价齐升。二、附条件批准辉瑞Paxlovid进口注册中国国家药监局2月11日附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册。普及下什么是附条件批准。附条件批准：一般来说，新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证。绝大多数的新药上市申请批准必须基于Ⅲ期确证性临床研究的临床终点结果，但对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，如肿瘤、罕见病等，为了加快新药上市速度，药监部门会基于Ⅱ期或Ⅲ期关键临床研究中的替代指标，暂时批准药品上市以满足临床的需求。但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究，以证实药品获益，然后再申请获得完全批准。这就是“附条件批准”。需要强调的是，“附条件批准”并不是批准之后就撒手不管，而是继续进行临床研究，直到证明药品获益。附条件批准并非我国首创，很大部分是借鉴了美国食品药品管理局（FDA）在1992年设立的“加速审批（Accelerated Approval）”。而作为一条加速新药上市的快速通道，我国支持临床急需药品和罕见病药物的附条件批准，并出台了多个相关政策法规。我国自2019年12月1日起施行的新版《药品管理法》的第二十六条规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。《药品管理法》第七十八条规定，对附条件批准的药品，其上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书。从这两条规定中其实可以看出附条件批准针对的是临床数据显示疗效并能预测其临床价值的急需药品，在临床试验未出结果之前就批准，只需持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求（也就是及时提交后续研究结果）即可。这附条件批准说明了两点：1.辉瑞的特效药Paxlovid疗效毫无争议的第一，不然国家不会给Paxlovid背书。默沙东 的没有附条件批复，国产君实生物 的VV116没有附条件批复，前沿 生物，礼来 ，吉利德，歌礼等都没有，Paxlovid是国内首例且唯一的附条件批复。2.辉瑞的特效药Paxlovid属于中国急需药品，国内医药企业务必尽全力生产，保障全民健康安全。在中国即将逐步放开的背景下，“疫苗+检测+特效药”必然会成为常态，全民接种疫苗基本完成，国内核酸检测各地医院可堪重任，唯有特效药，疗效最好的特效药，国内要么有大量的储备要么有大量的生产能力，不然放开后感染数量加剧，特效药跟不上供应就会造成医疗资源的紧张，前期的防疫工作前功尽弃。这次附条件批准注册就是明确让国内医药企业加足马力生产，保障辉瑞特效药Paxlovid供应量。三、雅本周末公告隐藏利好的解读雅本在周末一共发了16条公告，这些公告主要有以下几个方面的内容：1.审议通过第五届董事会非独立董事人选6人，高层稳定。2.审议通过第五届董事会独立董事人选3人，三名独立董事更换。3.审议通过向中国银行 申请综合授信30亿（雅本产能的扩张、中间体生产线的建设资金来源有了保障），授权董事长总经理蔡彤全权处理授信额度有关的一切问题。4.审议通过雅本为子公司提供担保及子公司互相担保的议案。主要为满足公司与子公司经营发展所需，同意为7家子公司提供担保，并同意子公司之间互相提供担保：1）上海雅本化学有限公司2）南通雅本化学有限公司3）江苏建农植物保护有限公司4）上海朴颐化学科技有限公司5）马耳他子公司ACL（Amino Chemicals Limited）6）河南艾尔旺新能源环境股份有限公司7）雅本（绍兴）药业有限公司5.审议通过2022年度与关联公司交易预计的议案公告以及发布日常关联交易预计的公告具体情况为：1）雅本采购湖北襄阳裕昌精化公司中间体 40,000万元，支付产品加工服务费 8,000 万元，向其销售原料10,000万元。裕昌精化作为雅本的合作伙伴，其与雅本的关系和近期主要动向如下：a.雅本持股17.42%裕昌精化裕昌精细化工2001年9月26日成立，第三股东上海筱源投资合伙企业持股18%，雅本化学有限公司持股96.77%上海筱源，因此雅本化学间接持股湖北襄阳裕昌化工有限公司股份是17.42%。b.初级中间体卡龙酸酐产能500吨项目2022年1月12日，湖北襄阳政府审批了裕昌化工年产500吨医药中间体卡龙酸酐生产项目公示。内容主要如下：投资1亿，年产500吨卡龙酸酐，项目性质新建，开工时间2022年1月，雅本技术团队全部到位支持，预计3-6个月内形成量产。c.中级中间体300吨549项目2022年1月28日，公布申报300吨中级中间体549项目。d.关于本次交易根据雅本去年12月28日的回复函公告，我们知道 雅本化学2700万元销售收入对应17.29吨的卡龙酸酐及其衍生品， 雅本销售卡龙酸酐及其衍生品的价格在156万/吨。根据裕昌精化技改500吨卡龙酸酐项目公示内容：开工时间2022年1月，雅本技术团队全部到位支持，预计3-6个月内形成量产。那么2022年裕昌精化卡隆酸酐的产能在250-330吨之间，衍生品549的产能在150-200吨之间。按最少计算卡隆酸酐产能250吨，549产能150吨。假设雅本4亿元采购中间体全为卡隆酸酐，那么250吨对应的价格为160万/吨，比雅本卡隆酸酐及衍生品销售价格都高，显然不可能，因为雅本持有卡龙酸酐专利， 且 关联交易将按相关协议价格作为定价基础 ，雅本向其销售原材料，支付产品加工服务费，那么拿到的价格应该就是成本价，裕昌精化因专利问题，能赚的是只能是加工费用。最可能的结果是卡隆酸酐250吨，衍生品（549）150吨全部购买，即卡隆酸酐及衍生品400吨，价格在100万/吨左右。2）雅本采购辽宁阜新孚隆宝医药科技公司中间体20,000万元，支付产品加工服务费5,000万元，向其销售原料5,000万元。a.雅本持股19.35%阜新孚隆宝辽宁阜新孚隆宝医药科技有限公司2018年07月06日成立，公司经营范围包括医药中间体生产、销售等。2020年3月9日，上海筱源投资合伙企业投资合作入股20%，雅本化学有限公司持股96.77%上海筱源，因此雅本化学间接持股湖北襄阳裕昌化工有限公司股份是19.35%。b.关于本次交易同样因为雅本持有卡龙酸酐专利，且关联交易将按相关协议价格作为定价基础，雅本向其销售原材料，支付产品加工服务费，那么阜新孚隆宝能赚的只有加工费用，根据订单金额和裕昌精化卡隆酸酐及衍生品价格100万/吨得知，购买量为200吨左右。四、雅本最新T17专利及现状分析一）新冠方面：1.专利：原合成路径为HATU做缩合剂，DIEA为碱，乙腈和DMF为混合溶剂，SM 2和SM 3进行酸胺缩合反应后处理，浓缩出乙腈，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相浓缩，柱层析得到T14，将T14和氢氧化锂在THF、水的混合溶剂中，室温反应。调酸，萃取，浓缩得到白色固体T15，T15在氯化氢的二氧六环溶液脱Boc，室温反应，得到白色固体T16，T16以DIEA为碱，在甲醇中，和三氟乙酸乙酯，50度下发生胺酯交换反应，浓缩，调酸，萃取，浓缩得到白色固体T17。2月11日雅本的全资子公司上海朴颐化学科技有限公司已申请生产T17的发明专利，优化合成路线，将多步骤的脱胺缩合胺脂交换等反应换成聚合反应，进一步压缩成本。雅本已经不满足于77-1的生产了，向更高级的中间体T17迈进。2.产能现状：卡隆酸酐：自产每月20吨产能，年产能在240吨/年，购买卡隆酸酐及衍生品600吨左右（因不清楚衍生品549具体产能，后期将全部生产为更高级的中间体，卡隆吨耗比例在2：1，549吨耗在1.8：1，所以全计算为卡隆酸酐产能），合计840吨。其实从雅本的采购也可得知后期雅本不会再销售卡隆酸酐了及衍生品549了，因为从关联公司买100万/吨，卖150万/吨吗？自己生产更高级的中间体赚更多不香吗？840吨卡隆酸酐-----420吨77-1----370吨T17和50吨帕罗维德原料药可能有人会问为什么不全部生产成帕罗维德原料药，因为雅本太聪明太厉害了，就赚空间最大部分的钱，就生产利润最大的T17。T17到帕罗维德原料药只需要2步，T17和T13在缩合剂EDCI，HOPO作用下，在MEK中进行酸胺缩合反应，萃取，洗涤，浓缩得到白色固体T18，T18与Burgess试剂在DCM中，室温反应完成脱水反应，经过碳酸氢钠溶液淬灭后，萃取，置换溶剂，乙酸乙酯和MTBE结晶后得到帕罗维德原料药。这其中缩合剂价格便宜，碳酸氢钠，乙酸乙酯易得，唯一的环节在T13。T13的原料是SM1。根据金城医药 2月11的回复函得知：SM1的价格在1.15万/kg，吨级价格更低，不到800万/吨。目前市面上帕罗维德（PF）原料药价格在2-3亿/吨，T13不贵，最贵的部分必然是T17。77-1的目前价格在6500万/吨，T17的价格在1.5-2亿/吨左右。二）其他方面：1.长寿药：目前公司旗下大健康业务的自建品牌“Wholly You（和颐有雅）”，已有十余款NMN大健康产品在京东 、天猫、拼多多 等跨境电商平台上架销售，销量火爆，同时AKG产品预计于春节后上市。2.大麻CBD：2021年12月22日，马耳他孙公司A2W的大麻二酚（CBD）产品的生产车间已经基本建成。按照原计划应该2022年1月开始计划生产大麻CBD，但因新冠疫情，雅本公告2023年1月开始生产，年产700kg，利润惊人。3.农药中间体：年利润在1亿以上。三）计算器：370吨T17和50吨帕罗维德原料药营收：3701.5 + 502 = 650亿毛利率一般60-70%，净利率一般50-60%，我们按照净利率40%保守估算：净利润：65040% = 260亿公司PE：0.6利好：因为全球都急需辉瑞口服药，特别是国内附条件批准注册后，不排继续扩大产能，不排除产品涨价预期。风险：卡龙酸酐专利新技术的出现，竞争者加入；国内外其他新冠口服药的竞争；产品产量不及预期、销量不及预期等风险。总结：1.新冠病毒有可能和人类长期共存，口罩防护+疫苗+检测+口服特效药将是人类战胜新冠，免受死亡威胁的长期手段。辉瑞口服特效药Paxlovid是其中最重要的组成部分；2.辉瑞的Paxlovid目前是将来极可能也是全世界最好的新冠疫情特效药，中国的附条件批准及3月初完成MPP确认，将带动整个辉瑞产业链的繁荣，中间体将迎来量价齐升；3.雅本化学已经具备了卡隆酸酐，77-1，T17，帕罗维德原料药的大规模生产能力，且取得T17发明专利，进一步压缩了产品成本，是辉瑞产业链最重要的一环。