2021年，万春医药大起大落——与恒瑞的合作，将其核心产品普那布林推向舆论焦点，股价飙升至33美元/股；时隔不久，FDA却一纸CRL（完全回复函）拒绝普那布林上市，为万春医药的未来蒙上一层不确定性阴影。
时至今日，余震影响尚在。11月23日，万春医药发布公告，表示公司已于11月18日收到纳斯达克的书面退市警告，原因为其股价连续30个交易日低于1美元/股的最低要求。同时，万春医药也表示，该通知函并不会影响公司的业务运营，将会寻求方法以符合上市规则。
当再次审视普那布林的失败，亦可见出海折戟于相同原因的药物不在少数。国际化是当下创新药寻求商业化突破的另一出口，而诸多海外市场中，美国市场当仁不让为首选之地。但近几年，可见FDA的审批收紧，中美政治环境多变，去美上市，还是一个好选择吗？
备受期待的CIN新星
纵览万春医药的管线，不难发现其布局大多都围绕普那布林而铺设。对尚未有一款商业化产品的万春医药来说，可谓成也普那布林，败也普那布林。
万春医药管线（来源：万春医药官网）
普那布林是一种新型选择性免疫调节微管结合剂（SIMBA）。通过触发免疫防御蛋白 GEF-H1（鸟嘌呤核苷酸交换因子）的释放，诱导抗原呈递细胞（APC）成熟，从而激活肿瘤抗原特异性T细胞，带来持久的抗癌效应。此外，作为一种非G-CSF类药物，普那布林可与G-CSF（粒细胞集落刺激因子）药物形成机制互补，达到1+1>2的效果。试验中还发现，普那布林可通过增加造血干/祖细胞 （HSPC）的数量，可预防CIN（化疗引起中性粒细胞减少症）。基于上述作用，万春医药开始探索普那布林在CIN治疗领域与癌症领域的治疗潜力。
普那布林治疗CIN机制（来源：万春药业官网）
截至目前，化疗仍然不失于一种重要的肿瘤治疗手段，但化疗药物或会引起严重CIN，后者则意味着感染、重度白细胞减少症伴发热（FN）等严重并发症风险的增加。近30年来，临床上常用的预防和治疗CIN的药物是G-CSF，但即便经过该类药物治疗，仍然有相当大比例患者发生4级CIN，存在较大未满足的临床需求。
普那布林前期可谓走得顺风顺水。2020年9月，该药物获得中美两地关于CIN适应症的“突破性疗法”认定，在当年年底，万春医药宣布普那布林在针对CIN的国际多中心III期临床试验PROTECTIVE-2（研究106）中达到主要和所有关键次要终点。可谓拉满业界对这款新药的上市期望。
PROTECTIVE-2旨在接受TAC（多西他赛、阿霉素和环磷酰胺）化疗的乳腺癌患者中比较普那布林（40mg）联合培非格司亭（6mg）治疗和培非格司亭单药疗效，主要临床终点为4级CIN的预防率。结果显示：联合用药可将4级CIN的预防率从13.6%提高至31.5%，并达到CIN的持续时间（DSN）和绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点等所有关键次要终点。
万春医药宣称，这是CIN领域30多年在治疗标准和临床获益上的首次重大突破。基于该项研究结果，万春医药同步向中美提交NDA，并获得两国监管机构的优先评审。
万春医药近5年股价（来源：万春医药官网）
观察万春医药这些年的股价走势图，可以发现2021年后半年有一个异常的高峰。顺着时间线，“一哥”恒瑞的身影赫然出现。2021年8月，恒瑞以1亿元股权投资和总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，拿下普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。
紧接9月，万春医药公布了普纳布林联合多西他赛对比多西他赛单药二/三线治疗EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的国际多中心III期研究（DUBLIN-3）结果：除了显著降低4级CIN发生率以外，普纳布林还表现出对NSCLC的治疗潜力。一举将其推高为有望成为年销售额超过20亿美元的“重磅炸弹”。
彼时，以为即将走上康庄大道的万春医药尚且不知，命运已经为其埋下一颗“惊雷”。
暴雷的不止普那布林
2021年的最后一个月，万春医药收到了来自FDA的一封回复函。函件内容并不乐观，让普纳布林的庆功宴变得遥遥无期——FDA表示，单一注册试验的结果不足以证明其益处，建议进行第二项对照试验以满足支持CIN适应症的实质性证据要求。
消息即出，万春医药股价暴跌61.39%，相比8月高峰33美元/股的价格，当时已跌至4.93美元/股。多古诺牌开始倒下——新年伊始，万春医药宣布在美裁员35%，后多位高管出走。昔日的高光不复存在，如何延续现金流活下去，成为当前万春医药的主旋律。
而这一切的伏笔来自于临床试验入组人群，构成NDA申请基础的PROTECTIVE-2研究，其入组患者主要来自于乌克兰和中国，缺乏美国患者代表性。
实际上万春医药并不是唯一栽到代表人群上的药企。今年2月，信达/礼来的PD-1肿瘤药信迪利单抗叩关FDA也被以同样理由否决。
值得注意的是，当时礼来为了增大获批可能性，曾许诺如果信迪利单抗能够成功上市，将提供40%的折扣。然而“价格优惠”并没有打动FDA的决心，FDA坚持在获批之前，信迪利单抗需要头对头，以OS作为临床终点的III期试验补充，以证明对美国患者有效。
信达失利不久，和黄医药的索凡替尼的申请也被驳回，要求其补做国际多中心的临床试验。
与信达不同，和黄医药还多做了一项桥接试验。并且在NDA申请之前，和黄医药曾与FDA达成一致——索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤患者的两项取得积极结果的中国III期研究，连同索凡替尼美国桥接研究的现有数据，可构成支持在美国提交新药上市申请的依据。
FDA审批收紧的信号已经很明显。全球多中心尤其是多人种临床试验的重要性日益凸显。国际化是未来方向这话不假。但做全球大III期临床试验，又有多少药企能烧得起钱？以泽布替尼来说，在其全球III期试验中，仅买对照药伊布替尼就花费了1亿美元。
财大气粗的老牌制药公司或许能够助Biotech一臂之力，但前提是产品实力过硬，禁得住头对头试检验。
美国还是个好选择吗？
集采冲击、内卷倒逼之下，国际化是发展趋势，也是突破当前困境的必然选择。海外市场中，绝大多数企业出海的首选区域即是美国。但问题是，在当下，美国还称得上是一个好选择吗？
美国医药市场实行自由定价制度，给予创新最优厚的回报——据悉，美国市场的同款药物售价，约为其他国家的4倍。根据智慧芽数据库，2021年全球创新药销售额约为8300亿美元，其中美国市场占据55%的市场份额。
这是一块香饽饽。以百济神州的泽布替尼来说，其2021年在美国市场的销售额已经超过了国内市场销售额。但顺利上岸的，向来是少数——2018年以来，仅有3款国产创新药在美上市成功（百济神州的泽布替尼、传奇生物的西达基奥仑赛以及香港普乐的局部麻醉药物ZINGO）。明珠背后，则是诸如普那布林等药物铺垫起的庞大失败背景。
一方面，FDA的审批标准在抬高。另外一方面，中美关系的诸多不确定性也为在美打拼的Biotech提出了诸多监管挑战。
2022年9月，美国总统拜登签署行政命令，启动“推进国家生物技术和生物制造倡议”，以加大对生物科技领域的投资，减少对国外供应链的依赖，从而保持美国在生物科技领域的领先地位。
同月，拜登签署的另一则行政命令指出，要求外国投资委员会（CIFUS）对外国在美投资和企业并购做出更严格和明确的审查，尤其是来自“竞争或敌对国家”的资金，包括但不限于生物技术和生物制造技术产业等。
而在美国内部，承压创新药高价，医保不堪重荷。尽管药企宣称，此举将会抑制创新，美国仍然通过了《降低通货膨胀发展》，或者更形象地称之为“美国版集采”。根据法案，将会对Medicare中的药品进行价格谈判，主要针对未受到仿制药（类似药）冲击，上市时间达到9年的小分子药物，或者上市时间达到13年的大分子药物。如果药企拒绝谈判，将会面临巨额税务。
尽管如此，美国仍然不失为兵家必夺之地。只是，在登陆美国市场之前，必须熟悉且遵守批准规则，予以好的上市策略。在这里也必须强调一点，上市只是一款药物生命周期的开始，如何做到成功的商业化，才是产品实力与经营策略的最终检验。
参考资料：
1. Beyond Spring官网
2. 被恒瑞看中，被FDA拒绝，万春医药面临美股退市风险；细胞基因研究圈
3. 对话万春医药CEO：2021年将迎首个NDA，携手诺奖得主攻克“不可成药”靶点；药明康德
4. 信达之后，和黄出海再搁浅，FDA旧路已不通；财健道
5. 创新药沉思录：悲凉与曙光；阿基米德Biotech
本文作者可以追加内容哦 !
