摘要：
1、 退烧药主要通过抑制环氧合酶进而抑制前列腺素的合成，干扰下丘脑的体温调节功能从而实现退烧，本质还是依靠人体自身免疫系统杀灭新冠病毒，退烧药只是抑制过激免疫反应的副作用，退烧药并非新冠特效药。
2、 新冠病毒是冠状病毒的一种，当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，比较出名的冠状病毒还包括非典型性肺炎和中东呼吸综合征（骆驼病毒）。
3、 新冠病毒的威胁主要体现在刺突蛋白的灵活性、伪装性、强结合性和变异性，通过“潜入”、“破坏”、“重建”三步实现病毒RNA的复制、非结构蛋白族、结构蛋白和辅助蛋白的合成。其中非结构蛋白地位显著。
4、 主流新冠特效药主要有两大技术路线，一条是抑制病毒RNA的复制，特效药代表是吉利德Veklury和默沙东Lagevrio；另一条是抑制非结构蛋白组3CLpro蛋白的合成，特效药代表是辉瑞Paxlovid中的奈玛特韦。
大家好！经历本轮疫情的“阳康”小伙伴们可能对新冠病毒感染有了更切身的体会，症状较重的可能会有“吞刀片”、“浑身疼”、发高烧等症状，对工作和生活造成较大影响。相信部分有重症体验的小伙伴们肯定希望有些药物的帮助，来度过病毒感染最难受的时期。纵观百年流感历史，真正让人类社会免于病毒流感影响的手段往往是“防治结合”，既要有针对性疫苗进行预防，也要有口服特效药主动治疗。那么市场上有哪些新冠特效药？作用机制分别是什么？希望通过本文的阅读，大家能为这些问题找到答案。
退烧药≠新冠特效药
有些读者朋友们可能会说，我是吃某芬、某酚、某敏退烧康复的，这些退烧药和新冠特效药有啥区别？如果大家从感染新冠病毒到康复、抗原检测转阴，只服用了退烧药，本质上还是依靠我们自身的免疫系统消灭新冠病毒的，退烧药仅仅是对人体免疫系统抗击新冠病毒时体温升高的副作用进行限制而已。退烧药的作用机制是，人体感染病毒、细菌内毒素或其他外源性致热源后，与免疫系统“卫士”白细胞中的粒细胞、单核细胞相作用产生内源性致热因子，机体进一步产生前列腺素作用于下丘脑体温调节中枢，下丘脑体温调节中枢调高体温调定点，通过加速代谢等手段引起人体发热，这也是对致病因子的一种全身性防御反应。但如果人体持续高烧（38.5℃-40℃），很容易造成脑补受损甚至脱水，这时候就需要借助如某芬等退烧药，通过抑制环氧合酶进而抑制前列腺素的合成，干扰下丘脑的体温调节功能从而实现退烧。退烧药并没有对新冠病毒形成任何遏制，战胜新冠病毒的还是各位小伙伴自身的免疫系统。
但如果患者自身比较虚弱，例如患有一些基础病，仅靠机体自身的免疫系统无法消灭新冠病毒，或者消灭新冠病毒需要的时间过长、副作用过大，可能需要借助一些外力，降低体内病毒的复制速度和数量，降低免疫系统的负担。这就是大部分新冠特效药的基础思路。在介绍市场上常见新冠特效药的作用原理前，我们可能还需要了解新冠病毒的感染机制。
新冠病毒感染机制
新冠病毒是冠状病毒（Coronaviruses）的一种。1965年，第一株人的冠状病毒由Tyrrell和Bynoe首次分离培养得到，电子显微镜下可观察到外膜上有明显的棒状粒子突起，有人觉得形态像日冕，也有人觉得其形态看上去像中世纪欧洲帝王的皇冠，因而命名为“冠状病毒”。
当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2。其中，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1四类冠状病毒要对全球10%~30%的上呼吸道感染负责，是仅次于鼻病毒的第二大造成普通感冒的病因。
剩余的三种冠状病毒可以算是“恶名远扬”了。其中SARS-CoV要为2002年11月至2003年7月的全球“非典”大流行负责，“非典型性肺炎”又名“严重急性呼吸综合征”（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS），全球临床诊断病理8,096例，病死率高达9.6%。自2004年以来，全球未报告过人间SARS病例。
MERS-CoV则要为2012年首次在沙特确认的中东呼吸综合症（Middle East Respiratory Syndrome, MERS）负责。MERS在全球波及中东、亚洲、欧洲的27个国家及地区。80%的病例在沙特阿拉伯，病死率高达35%。单峰骆驼是MERS-CoV的一大宿主，也是人间病例的主要传染来源，人与人之间传播的能力较为有限，因此民间俗称“骆驼病毒”。12月份结束的卡塔尔世界杯决赛上，法国队部分队员疑似感染的“骆驼病毒”就是MERS-CoV。
最后，我们的新冠病毒全称就是SARS-CoV-2。大家注意到新冠病毒名字与SARS病毒的相似性，这是因为经过武汉病毒学研究所研究小组对7名最初报告有重症肺炎病例的患者的病毒样本，发现病毒基因序列与SARS相似度为79.5%。英国雷丁大学（University of Reading）病毒学家Ian Jones也表示，新冠病毒感染是非典型肺炎的一种，它更容易传播，但造成的损害较小。
结构上，新冠病毒颗粒表面有24-40个任意排列的刺突蛋白（spike），是病毒最为关键的“作案工具”，具体表现在刺突蛋白具有灵活性、伪装性、强结合性和变异性。
灵活性：刺突蛋白茎上有多个能像铰链一样活动的位点，可以多角度摇摆、转动、掉头，提高接触细胞的概率；
伪装性：刺突蛋白包裹在聚糖（glycan）分子中，用这层“糖衣”来伪装自己，躲过人体免疫系统的识别。利用聚糖自我伪装并非新冠病毒的“专利”，艾滋病毒同样采用隐蔽在人类聚糖中的策略对免疫系统实现“隐身”。这是因为人类免疫系统产生的抗体通常只针对蛋白质而非糖起作用，因此医药学界通常将覆盖在艾滋病毒表面的糖称为“沉默表面”。
强结合性：根据加州大学圣迭戈分校计算生物物理化学家Amaro的研究表明，新冠病毒刺突蛋白仅有顶部一小块裸露区域没有包裹在聚糖“糖衣”中，该区域被称为“受体结合结构域”（Receptor Binding Domain, RBD）,能够与广泛分布于人体喉部和肺部大部分细胞表面的血管紧张素转化酶II（Angiotensin-converting enzyme2,以下简称ACE2蛋白）特异性结合。ACE2蛋白本来能够帮助细胞水解血管紧张素II，降低血压，是血压平衡机制的一环，却意外成为了冠状病毒入侵细胞的受体。SARS病毒进攻人体细胞也是通过ACE2蛋白，但根据美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Jason S. McLellan团队的研究结论，新冠病毒和ACE2蛋白的结合力是SARS病毒的10-20倍，刺突蛋白的强结合性赋予了新冠病毒更强的传染性。
变异性：大家都知道新冠病毒有很强的变异性，德尔塔（delta）、奥密克戎（omicron）、阿尔法（alpha）、贝塔（beta）、伽马（gamma）等层出不穷，甚至奥密克戎在我国12月份这轮疫情当中就有“南北株”两大亚种（南方BA.5.2，北方BF.7）。这些变异的关键表达很多都在刺突蛋白的RBD区域上，例如根据佛罗里达国际大学（Florida International University）的Baral和Bhattarai等人的研究表明，德尔塔在RBD上就有三个突变表达，使编译后的毒株在免疫逃逸和与ACE2蛋白的结合能力上更具优势。
新冠病毒具体的感染过程可以用欧洲中世纪小城邦间的攻城略地来帮助理解，可以分为“潜入”、“破坏”、“重建”三步。
潜入：新冠病毒在“攻打”宿主细胞这座城池前，要找到一位“叛徒”来里应外合，这位“叛徒”就是ACE2蛋白。ACE2蛋白与新冠病毒刺突蛋白结合后，形成复合体，让新冠病毒能牢牢“扒”在细胞膜外，随后通过膜融合将自己的基因组注入宿主细胞，完成对宿主细胞的“入侵”。
破坏：新冠病毒的基因组可以被看作是敌对势力首脑，潜入细胞成功后开始“屯兵”。新冠病毒的基因组是单链正义RNA，能够直接作为信使RNA（messenger RNA, mRNA）在宿主细胞中翻译表达出蛋白质，其中非结构蛋白（Nonstructural Protein, 以下简称NSP）一族起着至关重要的作用。例如NSP1蛋白是破坏阶段病毒的主战力，主要功能就是帮助新冠病毒“排除异己”，阻碍宿主细胞的正常mRNA“工人”进入核糖体“工厂”，整个宿主细胞的正常生产工作陷入瘫痪。
重建：在掌控整个宿主细胞的资源和生产力后，新冠病毒基因组开始“指导”宿主细胞产出大量有利于病毒持续感染的物质，包括病毒RNA的复制和非结构蛋白族、结构蛋白族和辅助蛋白族三大类病毒蛋白的合成。
病毒RNA的复制：如上所述，单链正义RNA直接表达出的非结构蛋白族中的NSP12又称为RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, 以下简称RdRp）,在RdRp的作用下，单链正义RNA翻译出负链，形成双链结构，之后双链解旋。负链在RdRp的作用下再翻译出新的正链，至此完成了病毒RNA的复制。RdRp对新冠病毒的重要性可见一斑，后续会提到的新冠特效药的一大技术路线就是以RdRp为靶点，抑制病毒复制。
非结构蛋白族的合成：通过上述提到的NSP1和NSP12，大家可以看到非结构蛋白族在新冠病毒感染过程中扮演的重要角色。其他非结构蛋白还有14种，有的能抑制细胞的防御机制（NSP2）,有的能催化病毒复制时双链RNA的解旋（NSP13），还有的能促进其他非结构蛋白的形成（NSP5）。NSP5也称为主蛋白酶（Main Protease, Mpro）或者3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like Protease, 3CLpro），负责NSP4-NSP16非结构蛋白的生成，地位极高，因此后续提到的新冠特效药的另一大技术路线就是以3CLpro为靶点，间接抑制病毒复制。
结构蛋白的合成：顾名思义，结构蛋白就是新冠病毒除基因组外的实体结构部分，包括之前提到的刺突蛋白、病毒包膜上的跨膜蛋白等。
辅助蛋白的合成：除了非结构蛋白和结构蛋白外，新冠病毒的RNA还能编码9种辅助蛋白，这些辅助蛋白能够帮助病毒对抗宿主的病毒防御机制，但对病毒RNA的复制没有显著促进作用，地位较为次要。
主流新冠特效药及作用机制
美国疾控中心（Centers for Disease Control and Prevention）的官网上，当前罗列的新冠病毒主流治疗药物只有三种：辉瑞的Paxlovid、吉利德的Veklury和默沙东的Lagevrio。我们结合前面提到的新冠病毒感染机制，来具体了解下三大新冠特效药的生效机制和技术路线。
辉瑞Paxlovid：属于以3CLpro蛋白为靶点的技术路线。是由两种药片组成的复方抗病毒药物，一片是奈玛特韦，另一片是利托那韦。
奈玛特韦：主要抗病毒成分。奈玛特韦是上文提到的对NSP4-NSP16非结构蛋白生成至关重要的3CLpro蛋白的抑制剂。具体机制是，新冠病毒RNA并不是分别通过核糖体翻译得到各类非结构蛋白的，而是先翻译得到一团非结构蛋白的结合体多聚蛋白（Polyprotein），多聚蛋白自身没有任何功能，但多聚蛋白上的NSP3和NSP5能够自水解脱离，进而将多聚蛋白切割为成熟的非结构蛋白。其中NSP5（即3CLpro蛋白）负责NSP4-NSP16的切割生成，我们上文也提到过NSP12（即RdRp,RNA聚合酶）和NSP13（RNA解旋酶）直接负责新冠病毒RNA的复制。因此奈玛特韦通过抑制3CLpro蛋白，几乎直接摧毁了整个非结构蛋白族，新冠病毒的复制、免疫逃脱功能都因而丧失了。
利托那韦：辅助成分，对新冠病毒无抑制作用。主要功能是维持奈玛特韦的血药浓度，延长奈玛特韦抑制病毒复制的作用。具体机制是，人体的细胞色素P450酶CYP3A4分布在肝脏和小肠中，参与很多体内药物的代谢，进而将药物排出体外，奈玛特韦也是通过这种酶进行代谢的。而利托那韦正是通过减缓细胞色素P450酶CYP3A4对奈玛特韦的代谢作用，达到延长奈玛特韦效用的目的。
吉利德Veklury：属于以RdRp蛋白（RNA聚合酶）为靶点的技术路线。有效成分瑞德西韦是核苷类抗病毒药物，即通过干扰RNA聚合酶的正常功能，抑制新冠病毒RNA的复制。具体作用机制是，我们知道RNA由4种核糖核苷酸组成：腺嘌呤（AMP）、鸟嘌呤（GMP）、胞嘧啶（CMP）和尿嘧啶（UMP）。而这4种核糖核苷酸分别由对应的三磷酸核苷在RNA聚合酶的作用下反应得到，对应的核苷三磷酸分别是三磷酸腺苷（ATP）、三磷酸鸟苷（GTP）、三磷酸胞苷（CTP）和三磷酸尿苷（UTP）,这4种三磷酸核苷属于天然三磷酸核苷，是RNA复制过程的底物。瑞德西韦以前药（Prodrug；前药指一些在体外活性较小或无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物）形式静脉注射入人体，通过三步转化为三磷酸代谢物（活性分子）RTP（triphosphate form of Remdesivir），结构上与ATP、GTP非常相似，在RNA复制时按照碱基配对原理“混”入RNA合成链中，导致病毒RNA合成出错终止，干扰RdRp蛋白（RNA聚合酶）的正常工作，直接破坏病毒RNA的复制过程。
默沙东Lagevrio:和吉利德Veklury相似，属于以RdRp蛋白（RNA聚合酶）为靶点的技术路线。有效成分莫努匹韦的作用激励也和瑞德西韦较为相似。主要差异为莫努匹韦在人体内释放出的活性物质是MTP（triphosphate form of Molnupiravir），MTP的结构是与嘧啶类三磷酸核苷较为类似（瑞德西韦的RTP结构与嘌呤类三磷酸核苷较为类似），因此RNA复制过程中，MTP有几率取代CTP和UTP根据碱基配对原理“混”如RNA合成链。并且和瑞德西韦的RTP不同，莫努匹韦的MTP导致RNA碱基错配后，并不会使RNA复制过程终止，即并不干扰RdRp的功能，只是生产出来的RNA因为结构错乱产生错配突变，无法继续翻译病毒所需的蛋白质，也无法复制出更多正确的病毒RNA。
相信通过本文的阅读，大家对新冠特效药的作用机制有了更深的理解。我国具有创新药业务的药企也在积极参与到新冠特效药创新药的研发中，为抗击新冠病毒贡献一份力量。国证公卫健康指数（980016.CNI，编制机构：国证指数公司）成分股中兼具仿制药和创新药业务的制药龙头合计权重高达27.08%（底层数据来源：Choice数据库;数据截止日期：2022年12月27日；指数公司后续可能对指数编制方案进行调整，指数成分股的构成和权重可能会动态变化），欢迎大家持续关注！
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