癌症免疫疗法给癌症治疗带来了新的变革，目前，处于免疫疗法发展前沿的是免疫检查点抑制剂，已获得临床批准。尽管有缓解异常现象，但大多数癌症患者要么对免疫检查点封锁(ICB)没有反应，要么会对这种治疗方式产生耐药性。因此，需要免疫调节策略来破坏这种无反应性的运作机制。
近期Immunity杂志发表文章显示，PD1-IL2v联合抗PD-L1疗法可打破肿瘤免疫抵抗。据药融云数据库，目前已有罗氏、信达生物等药企布局多款PD1-IL2v药物。
尽管早前BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为IL2药物的开发蒙上了一次阴影，但IL-2靶点依然再度引起大家关注，相关开发如火如荼。作为第一个有效的人类癌症免疫疗法，IL-2类药物重返热门赛道，乘风破浪中。
一、1+1＞2，“组CP”成癌症免疫疗法常态
PD-1（programmed cell death protein 1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-L1则是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。
目前，国内共有4款PD-L1抑制剂获批上市。分别为$阿斯利康(US ADR)(NASDAQ|AZN)$的度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）、罗氏的阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）、康宁杰瑞的恩沃利单抗（商品名：恩维达）和辉瑞的舒格利单抗（商品名：择捷美）。其中，2022年度伐利尤单抗全球销售额近13亿美元，阿替利珠单抗全球销售额为38.96亿美元。
据药融云数据库统计，自第一款PD-L1靶向的癌症免疫疗法获批上市以来，国内市场便快速扩容，2021年院内销售额便已突破3亿元，2022年前三季度销售近4亿元，同比增长80%。
尽管癌症免疫疗法是目前重要治疗手段，但耐药后的患者依然面临「无药可用」的绝境，无法挣脱化疗成了最大的弊端。为此，临床上常会进行药物联用来减少耐药性。如免疫治疗双子星O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。
此外还有可乐CP（PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼）、T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）、双艾组合（卡瑞利珠单抗艾瑞卡+阿帕替尼艾坦）、双达组合（信迪利单抗注射液+贝伐珠单抗）等抗癌CP，通过药物联用，发挥了更强的抗癌作用。
二、“初代疗法”重返战场，携手PD-1，帮助PD-L1药物攻克耐药性
针对PD-L1药物的联用也是业内研究的方向之一。今年1月，来自瑞士ISREC的Douglas Hanahan研究团队在Immunity杂志上发表了最新研究，文章名称为《双特异性PD1-IL2v和抗PD-L1通过增强干细胞样肿瘤反应性CD8+Tcells和重编程巨噬细胞来打破肿瘤免疫抵抗》。
文章指出，PD1-IL2v和anti-PD-L1联合治疗具有互补协同作用，PD1-IL2v负责促进预存的stem-like 肿瘤反应性的CD8T细胞扩增，促进肿瘤消退，而anti-PD-L1则负责重编程那些在癌症免疫疗法过程中表现为抗炎表型的TAMs和肿瘤血管上皮细胞，使它们转变为促炎表型，为CD8T细胞的激活提供促炎的免疫环境，二者协同作用能够产生更持久的治疗效果。
这项工作表明PD1-IL2v与抗PD-L1能够在抗肿瘤免疫中发挥协同作用，增强肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的浸润程度。RT5胰岛细胞瘤和神经胶质瘤移植肿瘤模型中获得的数据支持将PD1-IL2v联合抗PD-L1用于临床试验。
类似的研究并非首次开展。
2021年，$罗氏(ADR)(OTCBB|RHHBY)$汇报了PD-1抗体/IL-2突变体融合蛋白与PD-L1的协同作用，并可以克服免疫检验点耐受。
2022年9月28日，罗氏在Nature上发表了题为“PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells”的研究。该研究在多种肿瘤体内药效模型中，均证实了与PD-1抗体和非PD-1靶向IL2v单独治疗以及联合治疗相比，PD1-IL2v抑制肿瘤生长的能力更强，具有更好的生存益处，并显著扩大了抗原特异性PD-1+TCF-1+干细胞样T细胞的数量。
三、PD1与IL2v组CP：罗氏$2.5亿收购，信达生物携2品种入场
IL-2是最早靶向的癌症免疫疗法之一，它能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。但是如果IL-2过度刺激免疫细胞，可能会导致效应T细胞与调节性T细胞（Treg，免疫抑制性）的比例发生失衡。
而随着新的研究发现，有更多药企加码这一靶点，尽管BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为该类药物的开发蒙上了一次阴影，但IL-2靶点依然再度引起大家关注。
2022年6月，CDE官网显示，$信达生物(HK|01801)$的PD-1/IL-2抗体融合蛋白获得临床试验默示许可，拟开发适应症为晚期肿瘤。根据信达生物公开资料，IBI363是将突变IL-2细胞因子与抗PD-1抗体融合，它的作用机制为将IL-2通路刺激与PD-1免疫检查点阻断相结合，从而治疗恶性肿瘤。
次月，信达生物便启动IBI363的Ia/Ib期研究（登记号：CTR20221683），以评估IBI363治疗晚期实体瘤或淋巴瘤受试者安全性、耐受性和初步有效性，拟纳入260例患者。此外，信达生物还有一款PD-1/IL2v/IL21v细胞因子融合蛋白癌症免疫疗法——IBI-395，目前还在临床前研究中，预计在2023年度启动海外临床试验。
IBI363临床时间轴
2022年9月初，罗氏以2.5亿收购Good Therapeutics公司，并获得该公司的条件性活化、由PD-1调节的IL-2项目，以及通过公司平台技术开发PD-1调节的IL-2受体激动剂疗法的专属权利。
与罗氏的PD-IL2v不同，信达生物IBI363的 IL-2经过改造后保留了CD25活性，以最大化疗效和高选择性，同时减少对结合以降低系统毒性。两款药物各有特色，期待后续临床研究顺利进行，早日为更多患者带来创新的癌症免疫疗法方案。
参考来源：
[1] 药融云数据库
[2] Nature子刊
[3] Immunity杂志
[4] 相关公司公开披露
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