强效广谱中和抗体VIR-3434可控制HBV和HDV感染，并降低人源化小鼠HBs

$腾盛博药-B(HK|02137)$  强效广谱中和抗体VIR-3434可控制HBV和HDV感染，并降低人源化小鼠HBsAg

原创 略晓薛 肝脏时间 2023-09-11 15:35 发表于浙江

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染对全球约 3 亿人构成严重威胁，可导致肝病和癌症。约 4% 的患者长期合并感染丁型肝炎病毒 (HDV)，这加剧了疾病的严重性。目前的治疗方法只能提供有限的治愈率，而且必须无限期地接受治疗。

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由德国感染病研究中心（DZIF）和 Vir Biotechnology 公司等多个机构联合进行的一项临床前研究显示，一款专门针对病毒包膜中的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)的单克隆抗体 (mAb) VIR-3434 在 HBV/HDV 合并感染的小鼠模型中可有效防止病毒传播并减少病毒颗粒和抗原的数量。研究人员近期在《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）上发表了该款药物的完整临床前研究结果。

研究人员从接种过乙肝疫苗的人的记忆 B 细胞中分离并筛选出了几种单克隆抗体，这些抗体专门针对小乙肝表面抗原抗原环路中的构象表位（通过蛋白质的三维折叠将远端氨基酸聚集在一起而形成的表位）。海德堡大学医院利用现有最先进的体外感染系统对生成的 30 多种抗体进行了测试，其中一种名为 HBC34 的 mAb 对 HBV 和 HDV 具有强效中和活性。HDV是一种卫星病毒，能劫持 HBV 表面蛋白感染人类肝细胞。

这种中和活性已被证明是泛基因型的，从而证明 HBC34 能中和所有已知基因型的 HBV 和 HDV。对 HBC34 mAb 的结构进行修饰以提高药效后，VIR-3434 成为有望用于临床开发的候选 mAb。

除了 VIR-3434 强大的中和活性外，我们还设计了 mAb 的 Fc 部分（在免疫反应中至关重要的抗体分子尾端），以增加与某些免疫细胞的结合力。VIR-3434有望能迅速消除血液循环中的病毒颗粒和亚病毒颗粒。该研究的共同第一作者兼通讯作者、Vir 公司病毒学主任 Florian Lempp 博士解释道。

随后，研究人员人肝嵌合小鼠模型中测试了 VIR-3434 的中和能力。这些小鼠的肝脏中含有原代人类肝细胞--人类中唯一受 HBV 和 HDV 感染的细胞类型。体内研究对于证明体外选择的 mAb VIR-3434 能够阻断 HBV 感染小鼠和 HBV/HDV 合并感染小鼠肝脏中的病毒传播至关重要。

我们发现，VIR-3434 不仅能在体内高效中和 HBV 和 HDV 感染，而且还能有效降低病毒血症--血液中的病毒数量，以及慢性感染动物体内循环病毒抗原的水平。该研究的共同第一作者 Tassilo Volz 博士解释道。

VIR-3434可能为治疗慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者提供一种潜在的新选择，并有助于预防这些疾病。这种抗体具有很强的中和特性，而且在临床前感染模型中取得了很好的结果，这可能会给全世界的患者带来希望。DZIF 科学家 Maura Dandri 教授补充说道。

在临床中测试 VIR-3434

目前 VIR-3434正在进行临床研究，以确定对人体的安全性和有效性。研究人员希望，VIR-3434（也正在与其他研究药物进行联合研究）能为防治慢性乙型肝炎和丁型肝炎以及这些病毒的慢性感染所造成的破坏性后果提供一种急需的疗法。

VIR-3434 的成功分离和特征描述可能标志着乙型肝炎和丁型肝炎治疗的一个重要转折点。如果通过临床试验进一步验证，这种 mAb 可为慢性乙型和丁型肝炎患者提供重要的治疗选择，DZIF 科学家 Stephan Urban 教授强调。

所述的 VIR-3434 研究采用了 Xencor Xtend 技术（一种可延长抗体半衰期的创新平台），是德国感染病研究中心（DZIF）的科学家与行业合作伙伴 Vir Biotechnology 成功合作的成果。该项目与德国感染研究中心的桥梁课题 "基于抗体的疗法 "不谋而合，该课题旨在将德国感染研究中心不同研究领域的专家联系起来，推动治疗性单克隆抗体的开发、生产和临床试验。