随着ADC药物的兴起，多种偶联模式也随之出现。
近期，Seagen与Nurix达成降解抗体偶联药物（DAC）的开发合作，预付款6000万美元，里程碑付款共达34亿美元。
DAC相较于ADC来说，还处于新兴的，未经充分验证的初步开发阶段，本文将详细介绍DAC的概念、应用及最新进展。
目前PROTAC药物由三部分构成，包括目标蛋白结合物、泛素连接酶配体和连接子。但PROTAC通常面临细胞摄取差和生物利用度低的问题，在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性，而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。
DAC结构设计
DAC和ADC结构比较相似，包括单抗、linker和有效载荷三部分。
最大区别在于有效载荷方面，ADC 通常用于输送小分子毒素，而 DAC 则用于输送 PROTAC 和分子胶。ADC 和 DAC 遵循相同的原则：选择性地转运payload，同时尽量减少脱靶效应。ADC中的有效载荷具有更强的细胞杀伤活性，因此，DAR通常为4-8或2-6，具体取决于偶联方法。
相比之下，DAC所需的DAR要高于ADC，因为TPD分子的药效通常弱于 ADC毒素。根据有效载荷的数量和连接子化学性质，会产生聚集、低效和药代动力学问题。最后，在制备TPD时，应考虑使用额外的官能团与连接子连接抗体。
DAC机制
DAC与ADC机制相似，DAC在血液循环中尽可能保持稳定，随后抗体特异性识别肿瘤相关抗原，DAC被内化至溶酶体，在蛋白水解和酸性环境中，DAC被降解，释放有效载荷（PROTAC），随后发挥作用。
研究进展
BRD4-Targeting DAC
首次被研究报道的DAC是BRD4 DAC，由CLL1单抗和BRD4 PROTAC（GNE-987）构成，相关文章是由基因泰克和药明康德联合发表。
在研究中，GNE-987相较于MZ1和ARV-771具有更好的降解作用和AML癌细胞毒性，但由于体外和体内 DMPK 特性不佳，因此需要一种合适的递送方案。
由于CLL1在AML细胞表面高表达，之前对抗体半胱氨酸扫描的研究也发现，半胱氨酸残基的位置（LC-K149、HC-L174、HC-Y373）经过设计后，可表现出良好的体内稳定性。作者采用了“direct-disulfide”偶联策略，使用含有活化二硫化物的甲硫磺酰（MTS）基团与 CLL1 抗体上的六个半胱氨酸残基（DAR ≈ 6.0）偶联，没有出现明显的聚集问题。再利用降解剂原有的羟脯氨酸功能来连接linker，构建成DAC 4。
与靶向HER2的对照偶联物和降解剂GNE-987相比，DAC 4 对 HL-60 AML 和 EOL-1 AML 的疗效明显更强。表明DAC的构建可以克服degrader药代动力学的不良特性。DAC 4的药代动力学显示，其在体内的稳定性较高。
后续他们又开发了靶向STEAP1和靶向CLL1的BRD4 DAC，DAR为2，即DAC 5a和DAC 5b，但BRD4降解效果不佳。但通过提高DAR的方式构建的DAC 5c（DAR=6）显示，其具有更好的BRD4降解效果。
接下来，作者考虑将降解剂中的胺或苯胺作为偶联位点。
加入苯胺分子，同时使用强效降解剂，构建的DAC 9a单次静脉注射在PC3-S1小鼠模型中显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用
2020年，Maneiro等人报道了将ARV-711与HER2抗体（曲妥珠单抗）偶联的DAC 12，DAR为4。DAC 12 在PBS中很稳定，培养4小时后，其完好率为 98.8%，24 小时后可达 83.5%。DAC 12在 HER2+ 细胞中显示出对 BRD4 的选择性降解。
Er-Targeting DAC
Dragovich 等人还展示了两种不同的 Er 靶向降解剂13和15（图a,b）。13由连接酶配体 XIAP 和选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬偶联，表现出对 Er 的强效降解作用。
在首次尝试中，他们利用他莫昔芬的游离羟基，通过缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基连接子与 HER2 Ab偶联（14），成功证明了靶蛋白的降解。
之后构建了PROTAC 15 与 VHL 配体合成的 DAC。并利用 VHL 的羟基、通过碳酸基二硫连接子和焦磷酸二酯连接子合成了相应的DAC 16和 17。但这些偶联物仅表现出中等稳定性。
TGFR2, BRM-Targeting DAC
CRBN（cereblon）连接的降解剂 18 使用赖氨酸作为连接体连接到 HER2 上的不可裂解酰胺连接体上，构建了TGFR2 DAC（19），在 24 小时和 48 小时后显示出了所需的 TGFR2 靶向降解水平。
还有BRM降解剂（20），起初该降解剂是由 Arvinas 公司和基因泰克公司于 2019 年开发的。基因泰克公司进一步展示了基于降解剂20的DAC平台，该DAC使用二硫键连接子偶联与CD22细胞表面受体结合的单抗（21）。其异种移植数据显示，靶向 BRM 蛋白水平的降解具有高效性和抗原依赖性。
GSPT1-Targeting DAC
2022 年，Orum公司针对 GSPT1 蛋白开发的DAC（ORM-5029）进入了首个 I 期临床试验，其由高活性 GSPT1 降解剂 SMol006 通过 Val-Cit PABc 连接子与 pertuzumab 偶联，临床前数据中，与SMol006、Kadcyla和/或Enhertu治疗相比，ORM-5029治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍。
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