药物研发进展
1.德琪医药引进的XPO1抑制剂塞利尼索片新适应症申报上市
10月11日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，Karyopharm Therapeutics和德琪医药共同递交了塞利尼索片的新适应症上市申请，并获得受理。德琪医药曾在2023年中期报告中表示，该公司预期于2023下半年在中国大陆递交塞利尼索用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新药上市申请。塞利尼索是一款口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂。通过抑制核输出蛋白XPO1，塞利尼索可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平。该药发挥抗肿瘤作用机制的三条通路为：1）使抑癌蛋白在细胞核中明显聚集，再激活发挥抗肿瘤作用；2）使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低胞浆内致癌蛋白水平；3）激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性。塞利尼索最初由Karyopharm Therapeutics公司研发，德琪医药获得了该产品在包括大中华区、韩国等多个亚太市场的独家开发和商业化权利。2023年8月，德琪医药与翰森制药共同宣布，双方签订关于在中国大陆地区商业化塞利尼索等包含或由塞利尼索组成的产品的合作协议。德琪医药将从翰森制药获得最高达人民币2亿元的首付款，以及最高达人民币5.35亿元的里程碑付款。此前，塞利尼索已在中国大陆地区获批上市，联合地塞米松用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单克隆抗体药物难治的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。此外，德琪医药还在中国大陆地区开展多项针对复发/难治性血液及实体肿瘤的临床研究，包括治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的2/3期、多中心、随机研究。
2.Keytruda显著延长早期肺癌患者生命，有望一周内获FDA批准扩展适应症
10月11日，默沙东（MSD）公司宣布，重磅PD-1抑制剂Keytruda，在治疗可切除的II期，IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键性3期临床试验KEYNOTE-671中达到总生存期（OS）的主要终点。Keytruda与化疗联用作为术前新辅助治疗，并在手术后单药作为辅助治疗，与安慰剂与化疗联用作为新辅助治疗，加术后安慰剂辅助治疗相比，为总生存期带来统计显著并具有临床意义的改善。新闻稿指出，这是在这类患者中首个显示统计显著总生存期获益的3期临床试验。默沙东此前已经基于无事件生存期（EFS）数据向美国FDA递交了补充生物制品许可申请（sBLA），预计在10月16日前获得审评结果。肺癌是最常见的癌症类型之一，也是癌症死亡的主要原因。仅在2020年，全球肺癌确诊人数超过220万人，并造成超过180万人死亡。肺癌可大致分为NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC是最高发的肺癌类型，约占肺癌病例81%。约44%非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期。Keytruda是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而激活T淋巴细胞。此作用可能增强体内免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞的能力。2014年9月，Keytruda首次获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，并在后续获批作为一线疗法治疗转移性NSCLC患者。在中国，Keytruda也已获批多项适应症，涵盖黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌与肝癌。此前在KEYNOTE-671试验的第一次期中分析中，基于Keytruda的围手术治疗方案与对照组相比，显著提高了患者的无事件生存期，减少疾病复发，进展或死亡的风险42%（HR=0.58，[95% CI，0.46-0.72]，p<0.00001）。
3.信达生物抗PCSK9单抗3期研究长期结果发表于柳叶刀子刊
10月11日，信达生物宣布由其研发的抗PCSK9单克隆抗体信必乐（托莱西单抗注射液，研发代号：IBI306）在中国非家族性高胆固醇血症（non-FH）受试者中的3期临床研究（研究代号：CREDIT-1）结果已在《柳叶刀》子刊The Lancet Regional Health-Western Pacific在线发表，本文第一作者和通讯作者为北京大学第一医院霍勇教授。托莱西单抗注射液是一款IgG2全人源单克隆抗体，能特异性结合PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除，降低LDL-C水平。托莱西单抗注射液已在中国获批，在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，以降低LDL-C、总胆固醇（TC）和载脂蛋白B（ApoB）水平。此次发表研究结果是随机、双盲、安慰剂对照的3期CREDIT-1临床研究，目的是在中国非家族性高胆固醇血症受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性。研究的主要终点为第48周时LDL-C水平相对于基线的百分比变化。CREDIT-1研究的主要研究者、北京大学第一医院霍勇教授表示，CREDIT-1是验证PCSK9抑制剂在中国非家族性高胆固醇血症患者中的疗效和安全性的大型临床试验。该研究为中国高胆固醇血症患者的临床治疗提供了高质量的循证医学证据。
4.显著提高溃疡性结肠炎患者缓解率，Ventyx口服小分子药物达到2期临床终点
近日，Ventyx Biosciences宣布，其口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体1调节剂VTX002在治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的2期临床试验中获得积极结果。接受剂量为60 mg的VTX002治疗的患者达到临床缓解（clinical remission）的主要终点，并伴有高比例完全内镜缓解。溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），其特征是异常、持续的免疫反应，在大肠或直肠的黏膜产生持久的炎症和溃疡。患者症状包括血便、严重腹泻和频繁腹痛。溃疡性结肠炎对患者的生活质量有重大影响，包括身体功能、社会和情绪健康以及工作能力。许多患者对目前可用的治疗应答不足或完全没有应答。VTX002是一款口服选择性S1P受体1调节剂，通过与淋巴细胞表面的S1P受体1相结合，阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。VTX002的2期临床试验是一项为期13周、随机双盲、含安慰剂对照的临床试验，在中重度活动性UC患者中评估了两种口服剂量VTX002（30 mg和60 mg，每日一次）的疗效和安全性。主要终点是第13周达到改良妙佑医疗国际评分定义的临床缓解的患者比例。次要终点包括内镜、组织学和症状结局指标。在30 mg和60 mg的VTX002剂量之间观察到关键终点的剂量效应，提供了临床获益证据。VTX002在两个剂量队列中均耐受良好，未观察到治疗相关严重不良事件。无严重或机会性感染。未发生房室传导阻滞或心动过缓。试验中未观察到黄斑水肿病例。
5.抗炎症又具神经保护潜力？Immunic创新疗法2期积极试验结果公布
近日，Immunic公布其在研疗法vidofludimus calcium（IMU-838）在进展性多发性硬化（PMS）患者中开展的2期CALLIPER试验的积极中期数据。分析显示，接受vidofludimus calcium治疗患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）标志物下降，显示该疗法具原已知抗炎症作用外的神经保护潜力。Immunic预计在2025年4月获得该试验的顶线数据。MS是由于免疫系统攻击保护神经的髓鞘而产生的慢性自身免疫性疾病。MS的进展导致身体机能（例如步行）和认知功能（例如记忆）的下降。进行性多发性硬化包括原发性进行性MS（PPMS）和继发性进行性MS（SPMS）。PPMS的特征是从症状发作开始神经功能稳定恶化，无初始复发或缓解。SPMS则是在发生初始复发-缓解过程后所识别，之后疾病变得更加稳定进展，可能存在（活动性SPMS）或不存在（非活动性SPMS）疾病活动。Vidofludimus calcium是一种口服的下一代选择性免疫调节剂，旨在通过阻断二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来抑制活化免疫细胞的细胞内代谢。在临床前研究中vidofludimus calcium能够作用于活化的T细胞和B细胞，同时不影响其他免疫细胞，并允许免疫系统保持功能，例如抗感染功能。CALLIPER试验是一项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的2期试验，共入组467位PPMS与活动性或非活动性SPMS患者。此预定中期分析检视了入组本试验的约前半部分患者的神经受损生物标志物血清神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平从基线到24周的变化。在第24周，总体PMS患者（N=203）中，与安慰剂组相对于基线升高15.8%相比，vidofludimus calcium组病患血清NfL值相对于基线降低6.7%（p=0.01）。在48周时（N=79），vidofludimus calcium组病患血清NfL较基线降低10.4%，而安慰剂组则增加6.4%。
6. Avidity siRNA疗法公布积极长期结果
近日，Avidity Biosciences公司宣布其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者的在研抗体偶联寡核苷酸（Antibody Oligonucleotide Conjugates，AOCs）药物AOC 1001在1/2期临床试验MARINA和开放标签扩展试验MARINA-OLE中的积极结果。结果显示，DM1患者的多个功能终点得到改善，AOC 1001的长期安全性和耐受性良好。DM1是一种罕见、渐进式且通常致命的疾病，是由于DMPK基因上的三碱基序列扩增而产生具毒性、功能获得的mRNA所导致。此疾病在严重性、病征与发病年龄上的差异性很大，然而所有形式DM1皆具严重的疾病负担，且可能会导致早夭。DM1主要影响骨骼肌与心脏肌肉，然而病患可能会受许多各式相关病征影响，包含肌强直（myotonia）与肌衰弱、呼吸问题、疲倦、睡眠过度、心脏异常、严重的肠胃道问题、认知与行为损害。目前DM1仍无获批疗法。AOC 1001是通过Avidity的AOC平台所生产，由其专有的靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）单克隆抗体与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联所构成。临床前试验显示，AOC 1001能够成功递送siRNA至肌肉组织，在骨骼肌、心肌与平滑肌等组织中引起持续性、剂量相关的DMPK的mRNA水平下降。美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）皆授予AOC 1001孤儿药资格，FDA还授予此疗法快速通道资格。AOC 1001可有效递送至所有患者的骨骼肌，并造成平均45%的致病DMPK mRNA水平下降。此次公布的新数据显示，该疗法在其他功能性指标（包括手部握力、肌力和患者报告结果）上均有改善，进一步巩固了之前报告的肌张力、肌力和活动能力改善的积极数据。
7.威尚生物脑癌新药获FDA孤儿药基金250万美元支持
10月10日，威尚生物控股宣布其在研新药WSD0628获美国FDA R01基金250万美元支持其正在进行中的1/2a期临床。WSD0628是一款具有高穿透血脑屏障潜力的靶向ATM的创新药物。根据威尚生物新闻稿，FDA OPD R01资金是用于支持具有潜力和创新性的产品临床研究，以评估孤儿药的安全性和/或有效性，进而用于治疗未满足临床需求的罕见疾病，这对罕见病药物开发具有广泛而积极的影响。WSD0628是一款能穿透血脑屏障的ATM靶向抑制剂，拟开发联合放疗作为放疗增敏剂用于脑胶质母细胞瘤（GBM）、间变型胶质瘤（AA）以及其它肿瘤的神经中枢转移。此前，WSD0628已获得美国NCI U19基金支持其临床前研发，并获得FDA临床批件开展联合放疗治疗复发高级胶质瘤患者的临床试验。用于评估WSD0628的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性的1期剂量爬坡临床试验及2期扩展队列研究正在位于明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州的妙佑医疗国际（Mayo Clinic）进行。威尚生物首席执行官（CEO）兼创始人钟卫博士评论道，FDA OPD R01基金支持是WSD0628开发过程中的另一个重要里程碑。我们非常高兴FDA授予四年约250万美元R01资金支持WSD0628正在进行的1/2a期临床开发。FDA基于令人鼓舞的临床前数据授予R01基金拨款真正反映了公司药物的潜力和创新性，其临床潜力已经得到了FDA和领域内专家的认可。在此感谢FDA科学评审委员会、FDA孤儿药办公室、合作伙伴Mayo Clinic的大力支持。
行业资讯
超10亿美元！赛诺菲再度布局AI新药研发
10月11日，百图生科（BioMap）宣布与赛诺菲（Sanofi）展开战略合作，利用其人工智能（AI）平台，共同开发用于生物治疗药物发现的前沿AI模块。赛诺菲在过去两年里已经与多家公司达成基于AI的药物研发合作，合作公司包括Exscientia、英硅智能和Atomwise等。传统的AI方法需要大量标记的数据才能做出准确的预测。然而在生命科学中，标记的数据往往缺失。百图生科的基础AI模型通过使用一个大型模型，利用无处不在的未标记数据进行训练，为多个下游任务模型提供洞见。这种方法能够从一系列治疗领域的有限数据中实现优越的预测，包括免疫学、神经病学、肿瘤学和罕见疾病。利用百图生科定制的基础模型和AI专业知识，以及赛诺菲的专有数据、蛋白质工程的计算创新和深厚的生物制品开发经验，双方旨在创建先进的AI模型和蛋白质大型语言模型，将使生物制品设计和多参数优化成为可能。根据协议条款，百图生科将获得1000万美元的前期付款，并有资格获得基于临床开发、监管和商业里程碑的付款，总额可超过10亿美元。今年3月，百图生科发布生命科学大模型驱动的AIGP——AI Generated Protein（AI生成蛋白质）平台，旨在利用AI设计创新蛋白质的能力与行业伙伴共同研发更多前沿药物和其他生命科学项目，同时驱动AIGP平台的技术进步。AIGP的背后，是百图生科打造了三年的超过1000亿参数的跨模态大模型“xTrimo”（The Cross-Modal Transformer Representation of Interactome and Multi-Omics），采用4层嵌套结构的设计逻辑。目前，xTrimo已经在抗体结构、抗体功能、药物研发、疾病治疗、细胞学研究等26个下游预测任务中实现了SOTA（state of the art）表现，并且仍在持续迭代和进化中。
本文作者可以追加内容哦 !
