2023年11月8日，来自美国加州大学河滨分校的汪寅生研究团队在Nature上在线发表题为m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration的文章，发现CAG重复序列RNA上的腺苷A会被甲基化成m1A，并且这种甲基化丰度会随着重复序列长度增加而升高；此外，研究人员进一步发现，m1A通过直接与TDP-43蛋白相互作用，诱导其从液-液相分离向类固态相分离转变，进而导致其正常功能的丧失（参见本文的model图）；研究还发现m1A修饰升高是秀丽隐杆线虫CAG重复扩增诱导的神经退行性疾病的因素之一。
中国区MNC TOP1易主
研究人员首先比较了不同长度的CAG重复序列RNA上的腺苷甲基化修饰丰度，发现m1A丰度与CAG重复序列长度呈正相关。他们也在小鼠的纹状体脑组织、果蝇的头部组织和线虫的神经组织观察到了同样的现象。进一步研究发现，TRMT61A和ALKBH3分别是CAG重复序列RNA里面m1A的甲基化转移酶和去甲基化酶。他们并且发现CAG序列扩增的表达导致m1A去甲基化酶ALKBH3的低表达， 进而导致m1A丰度随着CAG重复序列的增长而升高。研究人员在具有CAG重复扩增序列的线虫和果蝇疾病模型中发现，通过过表达ALKBH3进而下调m1A可以显著改善线虫的神经退行性病变，并且可以显著延长果蝇的寿命。
接下来研究人员通过细胞培养稳定同位素标记技术（Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC），筛选并确定了TDP-43是一个m1A识别蛋白；电泳迁移率变化实验（EMSA）进一步证明TDP-43蛋白可以直接和带有m1A的RNA有很强的亲合作用。为了验证m1A如何影响TDP-43蛋白在细胞的分布和表现形式，他们比较了TDP-43蛋白在对照组（22个CAG重复序列，(CAG)22）和病理性CAG重复扩增组（38个CAG重复序列，(CAG)38）的形态表现差异，发现(CAG)38导致TDP-43以聚集体（aggregation）的形式在细胞质中错误积累，并且CAG重复扩增RNA上的m1A通过直接结合TDP-43，导致其由液-液相分离向类固态相分离转变，这种类固态凝聚体是神经退行性疾病模型中TDP-43的主要表现形式。然而，下调TRMT61A或上调ALKBH3可以显著减少TDP-43在细胞质中的错误聚集，并且可以恢复TDP-43液-液相分离的表现形式。通过体外合成具有相同长度（16个CAG重复序列）但不同m1A修饰程度的CAG重复序列RNA，研究人员进一步证明，CAG 重复序列RNA上的m1A修饰程度越高，会导致更多的内源性TDP-43蛋白发生聚集并在细胞质中错误聚集。
百年历史积淀的MNC们同台角逐
神经退行性疾病治疗市场正处于一个转折点。尽管有高失败率的临床试验(包括后期试验)，但最近该领域获得了大量批准。据估计，到2026年，神经退行性疾病赛道市场规模将达到216.6亿美元，有不少公司想要抢占市场份额。以下，将为大家介绍12家拥有治疗阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森和亨廷顿氏症药物的公司。
礼来
今年1月，虽然FDA拒绝礼来AD在研药物donanemab的加速批准，但礼来上周公布的TRAILBLAZER-ALZ 2 III期研究的完整数据可能会让礼来的donanemab重新上市。公司表示，它已在第二季度提交了该药物的传统批准申请，预计FDA将在今年年底前做出决定。
此外，礼来还在进行remternetug（用于治疗AD患者）的III期研究，并于今年4月宣布了该研究的I期数据。礼来的第三款AD候选药物solanezumab未能减缓临床前阶段患者的认知能力下降，也未能降低进展为症状性AD的风险，因此该公司表示将把重点放在donanemab和remternetug上。solanezumab只与可溶性淀粉样蛋白结合，而其他两种药物则针对在受试者中积累并成功清除斑块的淀粉样蛋白斑块。
Anavex生命科学公司
根据2022年12月公布的结果，在一项ⅱb/ⅲ期试验中，接受Anavex2-73 (blarcamesine)治疗的患者表现出认知功能改善。基于这些数据，Anavex表示将与FDA协商采取适当的行动，将Anavex2-73应用于欧洲、亚太和美国的患者。
BrainStorm细胞疗法公司
BrainStorm的NurOwn是一种用于治疗ALS的自体细胞疗法。2020年11月，该候选药物未能达到3期临床疗效终点，与安慰剂相比，该药物未能实现显著的功能改善，并且FDA表示，结果未达到BLA申请所需的阈值。2022年8月，公司提交了一份对其3期数据的分析更新。该分析表明，剔除较高比例的晚期ALS患者后，NurOwn与安慰剂相比显著改善了早期ALS患者的功能。
2022年11月，FDA再次拒绝了BrainStorLA申请。第二次遭拒后，BrainStorm一直在推动召开关于NurOwn的咨询委员会会议，并在2023年3月获得了批准。会议的日期尚未决定，但FDA定于12月8日发布NurOwn的审评决议。如果获得批准，NurOwn将是今年获批的第二种ALS疗法。今年7月， 公司公布了NurOwn的III期阳性数据，表明该试验性细胞疗法提高了神经保护生物标志物的水平。
总结
除了以上在神经退行性疾病赛道获得积极实验结果的药物，市场还有几款获批药物。去年9月，Amylyx的Relyvrio获FDA批准，用于治疗患有肌萎缩侧索硬化(ALS)的成人患者；今年4月，Biogen和Ionis的Qalsody获批，用于治疗ALS患者；5月，FDA批准 大冢制药和灵北的Rexulti，治疗由阿尔茨海默病（AD）引起的痴呆所导致的激越症状，这是FDA首次批准用于此适应症的治疗选择。7月，FDA已全面批准静脉给药的Leqembi，用于治疗由早期AD引起的轻度痴呆等症状的患者，该药由卫材和Biogen联合研发。
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