药融云美国FDA批准药品数据库显示，12月7日，美国FDA已批准诺华公司（Novartis）的Fabhalta（iptacopan）上市，这是首款针对成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）的口服单药疗法。Fabhalta是一种补体B因子抑制剂，它在免疫系统的替代补体途径中起作用，全面控制血管内外的红细胞（RBC）破坏。
首款PNH口服单药疗法获批，成为潜在重磅疗法之一
在临床试验中，Fabhalta表现出显著的治疗效果。在3期临床试验APPLY-PNH中，几乎所有使用Fabhalta的患者都没有接受输血。这款药物被行业媒体Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一。
FDA的批准是基于两项关键的3期临床试验——APPLY-PNH和APPOINT-PNH。APPLY-PNH试验主要针对接受过抗C5疗法治疗的患者，而APPOINT-PNH试验则针对未接受过补体抑制剂治疗的患者。两项试验的结果均显示，Fabhalta在提高血红蛋白水平和避免输血方面显著优于继续使用抗C5疗法治疗的患者。
APPLY-PNH临床试验信息查询
APPLY-PNH和APPOINT-PNH试验24周的主要发现显示，82.3%接受过抗C5疗法治疗的患者在无输血的情况下，接受Fabhalta治疗后血红蛋白水平持续增加≥2 g/dL，继续接受抗C5疗法治疗的患者这一数值为0%（P<0.0001）。未接受过补体抑制剂治疗的患者中，77.5%的患者接受Fabhalta治疗后达到了这一结果。
此外，在无输血的情况下，67.7%接受过抗C5疗法治疗的患者血红蛋白水平持续≥12 g/dL，继续接受抗C5疗法治疗的患者这一数值为0%（P<0.0001）。对于接受过抗C5疗法治疗的患者，接受Fabhalta治疗后避免输血率为95.2%，而抗C5疗法组患者这一数值为45.7%（P<0.0001）。
在安全性方面，在APPLY-PNH试验中，Fabhalta与抗C5疗法相比最常报告的不良反应（≥10%）包括：头痛（19%比3%），鼻咽炎（16%比17%），腹泻（15%比6%），腹痛（15%比3%），细菌感染（11%比11%），恶心（10%比3%）和病毒感染（10%比31%）。在APPOINT-PNH试验中，最常报告的不良反应（≥10%）包括头痛（28%），病毒感染（18%），鼻咽炎（15%）和皮疹（10%）。
在APPLY-PNH中，接受Fabhalta治疗的PNH患者中有两名（3%）报告了严重的不良反应，包括肾盂肾炎、尿路感染和COVID-19。在APPOINT-PNH中，接受Fabhalta治疗的PNH患者中有两名（5%）报告了严重的不良反应，包括COVID-19和细菌性肺炎。
Fabhalta是诺华公司的重点研发项目之一，这项突破性的批准为PNH患者提供了一种新的治疗选择，有望改变临床实践。除了用于治疗PNH，它在治疗IgA肾病的3期临床试验中也已达到主要终点，预计于2024年递交加速批准的监管申请。
“三足鼎立”格局被打破，国内外竞相布局PNH治疗药物
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种获得性克隆性造血干细胞疾病，全球发病率约为1~2/百万, 亚洲地区的发病率相较西方更高。PNH患者的临床表现主要为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成等。
PNH的治疗以支持治疗为主，针对补体远端通路的抗补体（anti-C5）治疗是目前公认的PNH标准治疗方案。药融云数据库显示，截至目前，全球获批了6款治疗PNH的药物，包括阿斯利康旗的Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（ravulizumab）、Apellis Pharmaceuticals/苏庇医药的Empaveli（pegcetacoplan）以及三款依库珠单抗类似药（三星生物的AM-004、安进的ABP-959、International Biotechnology Center Generium LLC的eculizumab biosimilar）。
全球获批上市的PNH治疗药物
目前，PNH市场主要由阿斯利康旗下的两款C5药物Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（ravulizumab）占据。2007年3月，由Alexion研发的首款C5补体抑制剂Soliris获批上市，每周或每2周给药一次。2018年底，其另一款C5补体抑制剂Ultomiris上市，Ultomiris是Soliris的长效版，需每4周或每8周给药一次。2020年12月，阿斯利康斥资390亿美元收购了Alexion，由此树立起在PNH领域的主导地位。
阿斯利康年报数据显示，2020年Soliris销售额突破40亿美元，Ultomiris销售额突破10亿美元。2022年前9个月，Soliris为阿斯利康带来29.2亿美元的收入，而Ultomiris的销售额为13.7亿美元。
在Soliris和Ultomiris占据市场长达十几年后，靶向另一个补体靶点的Empaveli（pegcetacoplan）横空出世。2021年5月，Empaveli经FDA批准上市，成为近15年来首个新补体药物类型，也是首个FDA批准用于治疗PNH的C3靶向疗法。
Empaveli（pegcetacoplan）由Apellis Pharmaceuticals研发，可与补体蛋白C3及其激活片段C3b结合，从而调节C3的裂解和补体激活的下游效应子的产生。Empaveli在补体级联的近端起作用，控制C3b介导的血管外溶血和末端补体介导的血管内溶血。
如今，诺华的Iptacopan获批上市，又将对该领域造成新的冲击。Iptacopan是通过口服使用，相对于注射药物来说更为方便。
国内PNH治疗药物TOP10研发企业
目前，国内获批上市的PNH治疗药物仅阿斯利康的依库珠单抗，还有3款处于申请上市阶段，阿斯利康的ravulizumab、$罗氏(ADR)(OTCBB|RHHBY)$的crovalimab、$诺华制药(NYSE|NVS)$的iptacopan。除此之外，国内PNH市场中还有许多其他补体药物也正蓄势待发，比如$再生元制药(NASDAQ|REGN)$的pozelimab，恒瑞医药子公司盛迪医药的HRS-5965，北海康城的CAN106注射液，科越医药的KP-104、美悦生物的MY-008211A等也都正在进行临床试验中。
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