创新无人区不服就干

新年的第一记耳光来得比往年更早。

今日，避险资产长江电力、中国神华逆流而上，国资加持的血制品、进可攻退可平替的首仿药企相对坚挺。

但生活不止眼前的苟活，还需要创新者的冒险精神。2024年创新药领域最大的突破事件有望在3月14日发生，NASH（非酒精性脂肪肝炎）是当今全世界最大的未满足需求之一，至今尚无公认有效的药物获批上市。在院内感染疫苗、RDN治疗领域也存在无人区，等待中国企业破冰。

虽然创新面临的激励与风险不平衡，世界总要前进，生死看淡，不服就干。

01 

2024年创新药最大突破

当GLP-1减肥药广泛冲击超市、食品、饮料、健身房的景气度时，还出现过把NASH市场干没了的担忧。

礼来GLP-1三靶点临床II期数据显示用药48周，患者肝脏脂肪降低率达86%，默沙东GLP-1双靶点用药24周肝脏脂肪水平降低72.7%，但肝脏减脂与NASH治疗不能划等号。

NASH的危害在于患者肝纤维化速度较快，平均每个阶段的进程为7年，直至肝硬化或肝癌。NASH 治疗需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量。在一项采用司美格鲁肽治疗NASH相关肝硬化患者的临床II期中，用药48周，治疗组血液指标、脂肪肝变性、体重得到改善，但并未改善NASH症状或者肝纤维化。

Madrigal研发的甲状腺激素受体（THR）-激动剂Resmetirom有望成为第一个FDA 批准的NASH治疗药物，PDUFA日期为2024年3月14日。甲状腺激素通过激活肝细胞中的受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚一系列健康参数。在III期MAESTRO-NASH试验中，绝大多数（>70%）接受100 mg Resmetirom治疗的患者达成≥30%的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）缓解，这与NASH缓解（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关。

THR-激动剂 Resmetirom可能不是疗效最好的NASH药物，但最快最稳。进度第二的THR-激动剂VK2809在2023 年5月达到主要终点，验证THR-作为 NASH治疗靶点的成药性。Akero 的 FGF21 类似物Efruxifermin在NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者中暂时遇挫，但逆转中重度肝纤维化的能力比Resmetirom更强。Inventiva 的PPAR激动剂Lanifibranor完成临床II期试验，展现出比 Resmetirom 更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

NASH药物的竞争，利好卖铲子的。全球遭受非酒精性脂肪肝病(NAFLD)/NASH 的人群约占总人口的1/4，患者基数庞大。现有 NAFLD/NASH 检测的金标准是肝穿刺活检，存在生理损伤、精度有限的缺点。福瑞股份产品Fibroscan有望成为下一代无创 NASH 检测的金标准，基于瞬时弹性成像技术可以高精度定性定量判断患者肝部脂肪含量与纤维化程度，费用低于核磁共振，设备投放+诊断收费分成的商业模式初步验证成功。中国生物制药以1200万美元首付款从Inventiva引进的 PPAR 激动剂Lanifibranor在国内进度最快，已推进至临床III期。歌礼制药的THR-激动剂ASC41是可以室温保存的片剂（竞争对手VK2809是需冷藏保存的胶囊），处于II临床试验。众生药业的PDE 抑制剂 ZSP1601，作为一种全新机理化合物进入临床IIb期。

02 

中国企业填补世界空白？

全球尚无金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗获批上市。

院内感染疫苗等待破冰者。据《我国医院感染管理的现状及展望》，中国地区医院感染的发生率为 1.6%~3.9%，以2021 年住院人数估算，我国总体院内感染人数约为121.18-295.38 万人。血液科、重症医学科、神经外科、骨科、心胸外科、呼吸、结核、感染科是耐药菌感染高发科室，主要包括金黄色葡萄球菌感染、铜绿假单胞菌感染。耐药性导致现有抗生素治疗方案效果不佳，预防性疫苗是控制传播的有效手段。

金黄色葡萄球菌可导致患者化脓性关节炎、骨髓炎、脓毒血症、急性肺炎、心内膜炎等严重感染并发症。随着抗生素大量使用，多重耐药性金黄色葡萄球菌引起严重院内感染，平均检出率30%左右。万古霉素是治疗耐药性细菌感染的最后一道防线，但糟糕的是，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌也已在许多国家分离出来。跨国药企默沙东、辉瑞、诺华、GSK 的金葡菌疫苗先后进入临床研究，其中 3 款已终止，整体未取得显著进展。

铜绿假单胞菌是一种具有极高致病性及耐药性的院感细菌， 被WHO列为“最危级别”的超级耐药细菌之一，可导致重症肺炎、心内膜炎、胃肠炎、骨髓炎，若未有效控制，将发展为全身性感染甚至败血症，死亡率超过60%。上世纪起至少有 60 种在研疫苗，靶点包括脂多糖、胞外多糖、鞭毛、外膜蛋白、细菌毒素、外膜囊泡，最终仅有7种进入临床试验，3 种进入Ⅲ期临床，但均宣告失败。

在这种悲情的氛围下，欧林生物成为孤勇者，在国内唯一开展重组金葡菌疫苗临床试验，采用多价+多剂次+佐剂优化抗原和免疫程序设计，当前处于临床III期。今年10月，欧林生物从邹全明教授团队引进铜绿假单胞菌疫苗原创项目，已启动人体临床试验程序的申报。

完成跨国药企未完成之事，填补世界空白有这么容易吗？在2023年11月的Ⅲ期临床试验期中分析中，DSMB建议欧林生物继续推进金葡菌疫苗Ⅲ期临床研究，但股价一路重挫。

金葡菌疫苗生死未卜，成则收获国内巨大增量市场、海外巨额BD首付款，败则一蹶不振。

03 

降压大单品，谁先破局？

医疗器械沉闷的创新气氛被打破，2023年末迎来一项重磅新兴疗法，美敦力RDN（肾动脉消融治疗）Symplicity Spyral获得FDA批准上市。

2023年中国顽固型高血压人群5200万人，这部分患者很难通过药物治疗达到血压降低的目的，RDN潜力巨大，国内尚无产品获批。

研究表明高血压难以控制的原因之一可能是肾动脉遍布的交感神经过度兴奋，RDN微创手术通过介入治疗方法，将治疗器械临时置入肾动脉内，发射射频能量，对肾动脉交感神经进行消融，以减少脑部与肾脏之间的信号传导，从而帮助控制血压。

RDN临床获益显著，可持续降低收缩压长达三年，在消融完成后取出消融导管，不会留下植入物，不良事件发生率低于1%，没有出现肾功能损伤。

国内哪家率先闯入这一无人区？

百心安第二代RDN系统Iberis于2023年4月达到主要临床终点，并于2023Q2提交注册申请，为国内进展最快的RDN厂商之一。Iberis 为全球唯一可提供两种介入方式的肾动脉消融产品，且具备较细的导管鞘尺寸。

微电生理RDN系统是一款包含肾动脉射频消融导管和多路肾动脉射频消融仪的创新产品，可与电生理三维系统联用，实现精准定位与消融手术，减少 X 射线对术者和患者的伤害，提升手术的成功率。

康沣生物RDN产品走的是冷冻消融技术路线，研发出全球首款治疗高血压的冷冻消融系统Cryofocus，具有神经损伤完全、消融位置精确、血管内皮损伤小、不易形成血栓的优势。

不过，美敦力 Symplicity Spyral研发历时14年，先后遭遇融资困难、更换适应症、临床试验失败、FDA顾问小组否决的挫折。RDN疗法在产品设计、临床试验设计上有着较高难度。美敦力SPYRALHTN全球临床项目是研究RDN最全面的临床试验项目，在全球范围内纳入近25000多名患者，以丰富的临床数据充分验证RDN手术治疗高血压的有效性。百心安第二代RDN系统的随机对照临床试验(Iberis-HTN)，共有217名受试者入组。

小企业挑战创新大单品能否成功，今年见分晓。$歌礼制药-B(HK|01672)$$美敦力(NYSE|MDT)$$微电生理-U(SH688351)$