近日，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员研究了DNA损伤诱导的非典型IRAK4-IRAK1信号途径。研究发现，该途径在不依赖TLR/IL-1R信号传导的情况下，抑制DNA损伤诱导的细胞凋亡。具体来说，当DNA损伤发生时，IRAK1被激活并转移到细胞核内，这与其通常的免疫相关功能不同。在核内，IRAK1通过与其他蛋白如PIDD1互作，干扰了DNA损伤响应机制，从而帮助细胞避免凋亡。这一过程显示了IRAK4和IRAK1在细胞对DNA损伤反应中的重要作用，提供了深入理解细胞损伤响应的新视角。该研究成果以题为A noncanonical IRAK4-IRAK1 pathway counters DNA damage–induced apoptosis independently of TLR/IL-1R signaling 发表在Science Signaling上。
文章要点
1）IR诱导的IRAK1信号需要IRAK4但不依赖MyDDosome组装：实验表明IRAK4在IR诱导的细胞存活中扮演重要角色，且其催化活性对IRAK1的功能至关重要。
2）IR诱导的IRAK1在核内累积并触发自身磷酸化：IRAK1在受IR影响的细胞核内积聚，并在核内部进行自我磷酸化，这是IRAK1信号传导的关键步骤。
3）核内IRAK1与PIDD1结合干扰ATM诱导的PIDDosome组装：IRAK1进入核内后，与PIDD1结合，干扰了ATM诱导的PIDDosome组装，从而支持细胞存活。
4）IR诱导的IRAK1信号由DNA损伤触发：该研究表明IRAK1的激活与DNA损伤密切相关，特别是与双链DNA断裂的发生有关。
靶向IRAK4 PROTAC降解剂
目前，尚无靶向IRAK4的药物上市，但诸多研究表明靶向IRAK4在炎症及B细胞淋巴瘤中发挥着关键作用。Kymera研发的潜在“first-in-class”KT-474是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的IRAK4降解剂，主要通过发挥异双功能分子作用靶向IRAK4——与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4贴“标签”，从而利用蛋白酶体降解系统降解IRAK4。KT-474主要用于治疗IL-1R/TLR驱动疾病，包括HS和AD，以及RA和其他炎症性疾病。IRAK4通过两条途径介导IL-1R/TLR下游信号通路、参与免疫监测：一方面IRAK4具有激酶活性，能够磷酸化下游蛋白IRF5/7；另一方面，IRAK4发挥支架结构作用，负责组建蛋白多聚体myddosome complex。传统的小分子抑制剂仅针对激酶活性，而KT-474能同时阻断激酶活性及支架结构，实现通路抑制，发挥良好的抗肿瘤活性。在临床前研究中，KT-474具有强大的抗炎活性 。1期临床试验的健康患者的结果表明，单剂量的KT-474剂量依赖性地降低了IRAK4和各种促炎细胞因子的水平，具有良好的安全性和耐受性。
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