肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在我国均保持较高水平，甚至死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%。HCC可谓让人闻风丧胆的杀人狂魔。
我国肝细胞癌的发病率逐年上升，这可能与环境污染、不良生活习惯、病毒感染等多种因素有关，它也成为严重威胁人民健康的疾病之一。
而且，肝细胞癌的预后较差，患者生存率和生活质量均较低。这主要是由于肝细胞癌的早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于中晚期，错过了最佳治疗时机。
同时，肝细胞癌的复发和转移率较高，给治疗带来了极大的困难。
目前，肝细胞癌的主要治疗方法包括外科手术（肝切除或肝移植）、局部消融治疗和靶向治疗（如索拉非尼）等。但是，这些传统疗法的应用范围有限，部分患者的生存期仍然处于较低水平。
因此，晚期肝癌有效的治疗策略仍然是一大未满足的医学需求。
特别是肝细胞癌伴下腔静脉癌栓（IVCTT），合适的治疗策略仍然非常缺乏证据，这些患者肝切除后的中位总生存时间仅为17.76个月。
来自上海交通大学和CARsgen公司的研究人员在《Cancer Commun (Lond)》发表了题为“Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy”的研究。
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在这项研究中，他们提出了一种概念验证治疗策略，即局部治疗加CAR-glypican-3（CAR-GPC3）T细胞治疗可能对晚期HCC患者有效。
这项研究描述了两例CARsgen创新型CAR-GPC3 T细胞疗法治疗晚期肝细胞癌的病例，结果实现了长期（大于7年）无病生存。
病例A为一名50岁男性乙型肝炎肝硬化患者，根据中国肝癌分期（CNLC）诊断为Ib期HCC，肝功能分级为Child-Pugh A。
经过两次经导管动脉化疗栓塞术（TACE）获得部分缓解（PR）后，接受微波消融术（MWA）作为根治性治疗。然而，他的病情迅速进展，并在术后6周内出现了IVCTT。
患者自愿参加这项临床试验（NCT02395250），并随后接受了肝脏病变MWA抢救治疗和IVCTT伽马刀放射外科（GKRS）治疗。后来接受了CAR-GPC3 T细胞输注，总共施用了7.10×108个细胞。
给予CAR-GPC3 T细胞后没有观察到肿瘤复发，并且患者在没有任何进一步治疗的情况下，已经超过5年没有检测到癌症，总生存时间超过8年。
联合局部治疗和CAR-GPC3 T细胞治疗的IVCTT晚期HCC患者A（来源：Shi, Y. et al, 2023）
病例B为一名54岁男性乙型肝炎肝硬化患者，根据CNLC诊断为Ib期HCC，诊断时肝功能分级为Child-Pugh A。
参与试验期间患者进行了两个周期的CAR-GPC3 T细胞输注，总剂量为51.80×108个细胞。根据实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1 版），患者疾病状态保持稳定达7个月。在接受GKRS切除目标病灶后，保持无癌症状态超过5年，总生存时间超过8年。
联合局部治疗和CAR-GPC3 T细胞治疗的IVCTT晚期HCC患者B（来源：Shi, Y. et al, 2023）
迄今为止，CAR T细胞疗法已经在治疗血液恶性肿瘤方面取得了突破，不过可能是由于实体瘤中免疫抑制的肿瘤微环境和T细胞的低浸润，其疗效往往比较有限。
这项研究报告了两名患者5年的随访数据，结果证明了CAR T细胞可用于消除潜在的微病变和循环肿瘤细胞（CTC），从而避免实体瘤中肿瘤微环境的限制。
NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%-50%。研究显示，HCC患者的NK细胞数量显著减少，功能显著减弱，并且肿瘤浸润性NK细胞的减少与HCC晚期生存率低有关。
这暗示了肝内NK细胞在HCC免疫监测中的重要作用。因此，利用各种方法来克服NK细胞功能障碍，并在针对HCC的免疫防御中恢复NK细胞活性，是值得探索的治疗方向。
来自韩国全南大学和Vaxcell-Bio公司的研究人员在《Frontiers in Immunology》发表了题为”A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma”的研究。
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他们进行了一项前瞻性、开放标签的I期试验，以评估局部大剂量自体NK细胞治疗与肝动脉灌注化疗（HAIC）的协同作用。结果发现HAIC和局部高剂量NK细胞治疗相结合是一种安全有效的方法，可用于治疗对标准治疗难治的局部晚期HCC患者。
这项临床试验的主要终点是评估VAX-NK/HCC和HAIC联合治疗的安全性。次要终点是评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存率（OS）和免疫反应。
研究中共施用了4个周期的HAIC。在第2个周期的HAIC后，根据改良的实体瘤疗效评估标准（mRECIST），达到持续疾病稳定（SD）及以上的患者接受了VAX-NK/HCC治疗。
这些纳入的患者接受了VAX-NK/HCC连续5天局部给药（高剂量NK细胞疗法），观察所有不良事件后再确定下一次的剂量递增。
HAIC治疗后输注VAX-NK的HCC治疗方案示意图（来源：Bae, W. K. et al, 2022）
本研究的中位随访时间为55.9个月，所有患者的中位无进展生存期为10.3个月。12个月和24个月的无进展生存率分别为36.4%和9.1%。中位总生存为41.6个月。12个月和36个月时总生存率分别为72.7%和54.5%。
Kaplan-Meier对生存结果的估计（来源：Bae, W. K. et al, 2022）
此外，根据mRECIST显示完全缓解或部分缓解的7名患者的中位缓解期（DOR）为8.6个月。
表现出客观反应的患者中进展时间和反应持续时间（来源：Bae, W. K. et al, 2022）
总之，HAIC和局部高剂量NK细胞治疗相结合，是一种安全有效的治疗方法，可治疗对标准治疗难治的局部晚期HCC患者。然而，由于可用的临床数据有限，需要对HAIC与VAX-NK/HCC和单独的HAIC进行进一步的比较研究。
可见，免疫细胞疗法的应用正在不断为肝癌患者带来越来越多的益处。对于传统治疗方式无效的患者，CAR T细胞疗法、NK细胞疗法均展现出了巨大的潜力。
此外，不同策略的联合疗法也正在积极的探索中，相信未来有更多的研究成果可以走入临床，帮助更多的患者！
参考资料：
1.Shi, Y., Shi, D., Chi, J., Cui, D., Tang, X., Lin, Y., Wang, S., Li, Z., Jin, H., & Zhai, B. (2023). Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer communications (London, England), 43(9), 1064–1068. https://doi.org/10.1002/cac2.12472
2.Bae, W. K., Lee, B. C., Kim, H. J., Lee, J. J., Chung, I. J., Cho, S. B., & Koh, Y. S. (2022). A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma. Frontiers in immunology, 13, 879452. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.879452
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