导 语
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一 种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，2020年全球多发性骨髓瘤发病率的年龄标准化率（ASR）为每10万人中1.78人（95%UI：1.69-1.87），年龄标准化死亡率为每10万人中1.14人（95%UI：1.07-1.21）。据调查研究显示，我国目前的发病率随人口老龄化逐年上升，以达到2/10万左右，多发于中老年人。
尽管MM的治疗模式取得了巨大的进步，但对大多数患者来说，治愈仍然是难以捉摸的。虽然在非常多的患者中可以实现长期的疾病控制，但获得肿瘤抵抗会导致疾病复发，特别是在患有三类难治性MM(定义为对免疫调节剂、蛋白质体抑制剂和单克隆抗体的抵抗)的患者中。这些患者对有效治疗方案的需求尚未得到满足。
嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR) T细胞疗法是一种新的治疗方法，在复发难治性MM (refractory MM，RRMM)的治疗中表现出了良好的疗效。这些转基因细胞疗法已经在其他B细胞恶性肿瘤中证明了深度和持久的缓解，目前的努力旨在在RRMM患者中实现类似的结果。早期研究表明，CAR-T细胞治疗在RRMM中有显著的有效率。然而，CAR-T细胞疗法在骨髓瘤中的持久疗效尚未实现。
在美国，每年约有35,000例多发性骨髓瘤(MM)被诊断出来，超过12,000名患者死于这种疾病。在美国，5年生存率为56%对疾病生物学了解的增加，加上治疗方法的进步，在过去十年中导致了疾病控制和生存的改善。新型蛋白体抑制剂如硼替佐米、免疫调节剂如来那度胺、单克隆抗体(MoAbs)如daratumumab诱导治疗提高了新诊断MM患者的生存期和生活质量。后续治疗自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)和维持治疗进一步加深了反应，延长了生存期。在现实环境中，采用来那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVd)三联疗法诱导，然后进行ASCT和风险适应维持，显示出令人印象深刻的严格完全缓解(stringent complete response，sCR)率约为33%。
然而，对于许多患者来说，MM最终会在标准治疗中取得进展。接受多种联合治疗方案的患者产生耐药性，最终导致疾病复发。复发难治性MM (RRMM)的治疗，特别是高危疾病患者的治疗，仍然是一个临床挑战新的免疫疗法已证明对标准疗法无效的患者有效。工程化嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法为RRMM提供了有希望的结果，即使在标准疗法失败后，也能改善患者的生存和缓解。然而，PFS曲线的平稳期仍然难以捉摸。
这篇综述从CAR-T细胞疗法原理、目前多发性骨髓瘤中的CAR-T细胞结构、CAR-T细胞疗法的毒性以及克服CAR-T细胞治疗失败和抵抗模式几方面进行汇总。
结语
总的来说，提高CAR-T细胞疗效、持久性和减轻肿瘤细胞耐药机制的创新策略对于进一步改善结果至关重要。目前正在进行的针对其他骨髓瘤细胞抗原的新型CAR-T细胞结构的研究结果正在等待中。同种异体CAR-T细胞克服传统自体CAR-T细胞疗法的许多制造和物流限制的潜力也很有前途。
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