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MSCs对微环境的调控
免疫调节
（1）MSCs对巨噬细胞的影响
间充质干细胞主要通过分泌可溶性因子来调节巨噬细胞 [23]。例如，间充质干细胞可通过分泌前列腺素 E2(PGE2)、TGF-和CCL2促进巨噬细胞从促炎表型M1向抗炎表型M2分化 [24,25,26]。此外，骨髓间充质干细胞通过细胞外囊泡影响巨噬细胞。细胞外囊泡可以通过在免疫抑制M2表型中诱导结肠巨噬细胞极化来减少小鼠的结肠炎[23]。
在肝损伤模型中，间充质干细胞通过增加Hippo通路的活性来减少肝细胞损伤，Hippo 通路可以激活NLRP3并调节XBP1介导的NLRP3，导致巨噬细胞从M1表型分化为M2表型 [27]。此外，发现小鼠脂肪来源的间充质干细胞 (AD-MSCs) 通过增加小鼠IL-10的分泌来上调M2样细胞的比例 [28]。
（1）间充质干细胞对中性粒细胞的影响
中性粒细胞吞噬活性可以通过在MSCs中分泌IL-17来增加。骨髓间充质干细胞可减少活化的中性粒细胞中活性氧 (ROS) 的产生，而脐带组织来源的间充质干细胞可降低中性粒细胞的炎症活性 [29]。此外，间充质干细胞可以以TSG6依赖性方式抑制中性粒细胞浸润到炎症部位[30]。
活化的人脐带血MSCs可分泌IL-8和巨噬细胞迁移抑制因子募集中性粒细胞吞噬MSCs。那些聚集的中性粒细胞与其他中性粒细胞接触或发挥旁分泌作用，从而增加功能和活力 [31]。
当细菌感染发生时，中性粒细胞会经历呼吸爆发。间充质干细胞可抑制IL-6介导的呼吸爆发，延缓静息中性粒细胞的凋亡，使更多的中性粒细胞存活[32]。
（3）MSCs对T细胞的影响
间充质干细胞可以将巨噬细胞和树突状细胞维持在未成熟或抗炎状态，从而阻止效应T细胞的活化并促进调节性T(Treg) 细胞的形成 [33,34]。间充质干细胞还可以分泌免疫调节分子，如TGF-1 [35]、白血病抑制因子[36] 和吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO) [23]。当CD4+辅助T细胞和细胞毒性CD8 + T淋巴细胞产生干扰素-(IFN-)时，骨髓间充质干细胞获得T细胞抑制特性[37]。
人脐带来源的MSCs抑制T 淋巴细胞增殖并下调RORt mRNA和蛋白质表达。这些间充质干细胞还降低了脾脏中Th17细胞的比例并增加了调节性T细胞（Treg细胞）的比例。此外，它们还可以下调关节中RORt和Foxp3的表达。最后，这些规定导致CIA大鼠关节炎的改善、放射学进展的延迟和滑膜增生的抑制 [38,39]。
（4）MSCs对B细胞的影响
至于B细胞，脂肪组织来源的MSC可以抑制浆细胞形成并促进调节性B细胞（Breg 细胞）的产生[40]。已证明产生IL-10的Breg细胞可将效应CD4+T细胞转化为Foxp3+Treg [41]。在T细胞存在的情况下，MSCs仍能抑制B细胞的增殖[42]。
间充质干细胞通过诱导 G0/G1 细胞周期停滞和分泌 Blimp-1（一种用于抗原产生的可溶性因子）来抑制B细胞增殖。细胞间通讯在基于MSC的B细胞免疫抑制中也起着至关重要的作用，其通过PD-1 [43]治疗。
造血支持
在骨髓中，造血干细胞 (HSCs)和MSCs 密切相关。人类HSC表面标志物包括CD34+、CD90+和CD105+。它们可以分化成髓细胞、淋巴细胞、红细胞或巨核细胞 [44]。
骨髓微环境保护造血细胞的生存、自我更新和分化等造血特性，在正常和应激条件下维持血液系统的正常功能[45]。
骨髓间充质干细胞通过多种途径调节其微环境。MSCs中Notch配体通过Wnt通路在造血干细胞的存活和增殖中发挥重要作用[46]。在原发性骨髓纤维化早期，MSCs原有的造血支持和自身特征相关基因表达量开始下降显著地。细胞外基质分泌、骨化和肌成纤维细胞相关基因表达开始显着增加。间充质干细胞分泌细胞外基质（包括胶原蛋白、基质体等），通过TGF-信号相关通路分化为成纤维细胞，驱动骨髓纤维化[47]。
骨髓间充质干细胞的功能障碍与促进白血病发展的骨髓微环境受损有关。骨髓间充质干细胞治疗可以减轻荷白血病小鼠的肿瘤负担并延长生存期。供体骨髓间充质干细胞治疗可以将宿主巨噬细胞重编程为具有组织修复特征的精氨酸酶1阳性表型。因此，供体间充质干细胞重新编程宿主巨噬细胞以恢复骨髓微环境并抑制白血病的发展[48]。
组织修复和再生
间充质干细胞可以分泌多种支持细胞存活的因子，包括生长因子、细胞因子和细胞外基质。脂肪来源的MSCs可以作用于血管内皮细胞，促进血管生成和成熟 [49]。此外，在心肌缺血再灌注和中风等多种损伤模型中，脂肪干细胞外泌体可促进血管生成，减少组织损伤[50]。骨髓间充质干细胞可通过调节T细胞和B细胞的比例和功能、骨代谢因子和自身分化为软骨细胞的比例和功能，改善CIA（胶原诱导的关节炎）大鼠的关节炎症，抑制骨损伤和修复软骨损伤[51]。
肝脏微环境包含细胞、细胞外基质、细胞因子和营养，它们都处于稳态。它是一种多向相互作用复合体，在维持正常功能方面起着至关重要的作用 [52]。间充质干细胞通过旁分泌作用影响肝脏微环境，调节免疫反应并归巢到损伤部位，直接/间接地建立再生微环境并修复损伤组织。间充质干细胞可以调节肝星状细胞的增殖和ECM的调节，通过分泌HGF、IL-10和TNF-诱导肝星状细胞凋亡[43]。骨髓间充质干细胞已被证明可以恢复白蛋白水平并抑制啮齿动物的肝纤维化 [53]。人羊膜和绒毛膜来源的MSCs可以通过分泌几种活性细胞因子（如HGF、EGF和NGF）来刺激肝细胞的增殖并诱导肝脏再生，即使在暴发性衰竭期间也是如此 [54]。
在肝损伤中，人脐带间充质干细胞通过降低炎症水平来减轻肝细胞损伤，并参与肝缺血再灌注后肝细胞损伤的修复。间充质干细胞可以抑制炎症环境中中性粒细胞的趋化募集。间充质干细胞可通过减少肝脏中中性粒细胞的募集来减轻肝脏缺血再灌注损伤 [55]。
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MSCs微环境调控
微环境对细胞活动和功能至关重要。不同的微环境对MSCs的生物学功能有不同的影响。MSCs的分化潜能高度依赖于微环境可溶性因子，包括细胞因子（IL-6和TNF-）、激素（雌激素、甲状旁腺激素和生长激素）和生长因子（TGF-、IGF-1、VEGF和FGF） [22]。
微环境与MSCs分化
（1）成骨分化
在生理条件下，微环境可以支持MSCs并决定它们的命运。在小鼠口腔组织中，Runx2 +微环境细胞位于颈环的外侧边缘。这些细胞通过IGF-2信号维持切牙间充质组织的稳定性。Runx2基因可以编码转录因子，这些转录因子对骨骼和门牙的早期发育非常重要。发现Runx2在门牙近端区域的Gli1 +细胞亚群中表达，Runx2的缺失会损害小鼠门牙的生长速度。当小鼠牙髓间充质干细胞分化为成牙本质细胞和牙髓细胞时，Runx2 +微环境细胞的位置没有改变[56]。
IGF1是沉积在骨基质中最丰富的生长因子之一，可通过mTOR途径增强骨髓间充质干细胞的成骨分化。此外，雌激素可以结合其和/或受体，通过激活p38 MAPKs/NF-B和BMPs/WNT/-catenin信号通路诱导骨髓间充质干细胞成骨分化[22]。
（2）软骨分化
MSCs分化成软骨细胞需要多种促进剂和抑制剂。微环境包含可溶性细胞因子、附近的细胞、周围的基质和物理刺激，所有这些在决定MSCs的细胞命运和成软骨分化方面都起着至关重要的作用[57]。例如，最低水平的Wnt信号活动对于允许MSC的软骨形成是必要的。软骨形成需要该通路的轻度激活，因为Wnt信号传导的过度表达会对软骨形成分化造成有害影响 [58]。
此外，TGF是骨髓微环境中最丰富的生长因子，主要来源于骨基质降解和活化的T细胞。它通过SMAD或p38通路稳定SOX9促进骨髓MSCs软骨形成。IL-6可通过激活ERK1/2削弱MSCs 生成软骨细胞并使其保持未分化状态的能力 [22]。
微环境与间充质干细胞老化
老化微环境对MSCs功能有不利影响。它通过衰老相关分泌表型 (SASP)、衰老细胞衍生的细胞外囊泡和细胞-细胞接触影响MSCs [59]。
衰老细胞可以分泌生物活性因子。这些因子包括促炎细胞因子、趋化因子、生长调节剂、蛋白酶，这些因子被称为SASP [60]。至于SASP，它包含许多与老化相关的元素。这些元素影响MSCs的功能，包括增殖、克隆形成、分化、免疫特性、端粒酶活性、细胞迁移和粘附。例如，SASP可以产生主要由NF-B 信号传导介导的慢性炎症微环境，从而导致MSCs 功能障碍和异常重塑 [61]。作为一种趋化因子，衰老相关的胰岛素样生长因子结合蛋白4和7可以直接诱导MSCs衰老表型[62]。
细胞外囊泡分泌的衰老相关增加可诱导相邻细胞衰老 [59]。随着衰老，衰老细胞衍生的 microRNA-183-5p会诱导MSCs衰老 [63]。超长链C24：1神经酰胺在细胞外囊泡中随着年龄的增长而增加，这些囊泡可以诱导MSCs的衰老 [64]。
缺氧微环境与MSC
缺氧微环境在保持未分化间充质干细胞的表型中起着至关重要的作用。它帮助MSCs保持静止状态并具有必要的自我更新率。此外，缺氧诱导因子（HIF）作为缺氧微环境的分子调节剂来控制MSCs的分化和存活[65]。
骨髓间充质干细胞通常处于低氧微环境中，在诱导成骨分化和增加趋化性迁移中起重要作用[66,67]。对于脐带间充质干细胞，缺氧微环境通过HIF-1促进其增殖，骨髓间充质干细胞耗氧率降低约3倍。在常氧条件下，MSCs的分化少于MSCs。在缺氧微环境中，MSCs的细胞核较大且较不复杂，核仁较丰富，核质指数较高，而在常氧条件下，细胞大小与MSCs相似[68]。
缺氧微环境还可以调节人牙龈来源的MSCs 的免疫反应。Fas-FasL 通路介导多种细胞类型的凋亡。IL-10将细胞因子转化为抗炎介质。在人牙龈MSCs中，12-24小时2%的缺氧处理会增加IL-10的产生和FasL的表达。FasL的较高表达水平增强了对外周血单核细胞增殖的抑制作用。
低氧预处理是优化MSCs再生和治疗潜力的理想方法。但是，如果氧气浓度过低或缺氧时间过长，骨髓间充质干细胞的功能可能会丧失[69]。此外，低氧培养的牙龈来源的MSC增加了干性相关基因NANOG和神经营养因子VEGF和IGF1的表达[70]。
对于脂肪组织衍生的MSC，缺氧增强了它们的再生潜力，并且不会阻碍它们的免疫调节作用 [71]。此外，5% O2显着增强脂肪组织来源的MSCs的肌腱分化，并激活其VEGF表达 [72]。此外，HIF1的表达增加，这增加了COL2A1和聚集蛋白聚糖的表达[73]。
不同氧浓度对脂肪组织来源的间充质干细胞有不同的影响。2% O2增加其增殖、活力、可溶性因子分泌，降低肿瘤发生风险和遗传不稳定性。发现脂肪组织来源的MSCs的三系分化潜能在不同的氧气浓度下是不同的。发现1% O2和1.5% O2维持脂肪组织来源的 MSCs的成脂、成骨和成软骨分化。发现2% O2和5% O2增加了软骨生成，同时减少了脂肪生成和成骨[74]。
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MSCs与疾病微环境的相互作用
不同的病理微环境对间充质干细胞的生长、增殖、迁移、凋亡和分化等有不同的影响，这也取决于疾病的类型和严重程度[75]。另一方面，间充质干细胞也可以影响病理微环境。有些作用可能会加重疾病，而有些作用会减轻疾病。
肿瘤中微环境与间充质干细胞的相互作用
肿瘤微环境是一个复杂的实体。不同的肿瘤类型具有不同的肿瘤微环境组成。然而，有一些标志性特征，包括免疫细胞、基质细胞（包括MSCs）、血管、细胞外基质、脂肪细胞和可溶性因子。肿瘤微环境不仅仅是一个旁观者，也是癌症进展的积极推动者[76]。
间充质干细胞可能在肿瘤微环境的大多数基质成分的产生中发挥重要作用。在肿瘤细胞存在的情况下，癌症相关的MSCs分化为支持肿瘤的癌症相关成纤维细胞和脂肪细胞。常驻和远端招募的MSC在肿瘤微环境生态位中都获得了与癌相关的成纤维细胞样表型 [77]。
在肿瘤微环境中，与正常MSCs相比，癌症相关的MSCs表现出更强的分化成癌症相关成纤维细胞的能力[78]。癌相关成纤维细胞的促肿瘤发生功能包括增加肿瘤细胞侵袭、通过 Hedgehog信号传导增强上皮-间质转化、促进迁移和转移以及增加化疗耐药性 [79]。肿瘤微环境中的脂肪细胞可以产生生长因子、激素、细胞因子和脂肪因子。癌相关脂肪细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白2表达和分泌增加可增强乳腺癌模型中的迁移和侵袭[80]。
肿瘤细胞可以分泌促进间充质干细胞迁移到肿瘤部位的可溶性因子。聚集在肿瘤细胞附近的 MSC分化为更成熟的MSC。然后这些间充质干细胞的表型和基因表达发生变化。间充质干细胞被募集到肿瘤微环境后，可以增强肿瘤细胞的转移潜能。此外，这些间充质干细胞通过分泌VEGF促进肿瘤部位新血管形成。此外，MSCs还通过增加MMP2和MMP9的表达来增强前列腺癌细胞的侵袭和迁移。在肿瘤生长部位发现MSCs往往预示着疾病的进一步恶化。因此，MSCs可作为肿瘤进展的标志物 [81]。
RA中炎症微环境与间充质干细胞的相互作用
滑膜是类风湿关节炎（RA）发生致病事件的关键部位。基质细胞（包括间充质干细胞）、细胞外基质分子、免疫细胞和其他组织驻留细胞构成滑膜组织微环境。基质细胞有助于组织结构并调节组织功能 [82]。在炎症组织中，炎症细胞、促炎酶、炎症介质等炎症相关物质形成炎症微环境[83]。MSCs微环境中的异常，如慢性炎症、生物毒素、躯体应激和化学有害物质等，都会对MSCs产生负面影响[84]。
从RA患者中提取的MSCs在体外具有显着的免疫抑制作用，例如抑制T淋巴细胞。然而，RA的关节微环境降低了MSCs在调节免疫反应方面的效率[85]。RA炎症微环境中的滑膜间充质干细胞可通过TLR2和TLR4诱导巨噬细胞转化为促炎表型。间充质干细胞可通过IL-6、TSG-6、COX-2/PGE2等多种机制抑制单核细胞向树突状细胞的分化 [86]。
T淋巴细胞在与RA相关的炎症反应中起核心作用。T淋巴细胞广泛影响MSCs的功能。T淋巴细胞分泌的细胞因子，如IFN-和TNF-，可以促进MSCs的迁移能力，并且可以上调[87]。
De Bari 推断RA中患病的炎症微环境改变了膜滑膜MSCs的免疫调节。这些MSCs可能变成有害细胞，甚至导致血管翳（血管翳由新生微血管、增生肥大的滑膜细胞、炎细胞及机化的纤维素构成,是引起关节病变、软骨破坏的主要原因及病理基础）形成 [88]。
椎间盘退变中微环境与间充质干细胞的相互作用
椎间盘退变是一种慢性进行性过程，与常驻细胞群耗竭、细胞外基质降解、组织炎症和髓核脱水有关 [89]。退行性椎间盘微环境的特点是缺氧、低葡萄糖水平、酸性pH值、高渗、炎症和机械负荷 [90]。间充质干细胞通过迁移到达损伤组织，分泌生长因子和细胞因子以支持驻留细胞活性并诱导退化椎间盘的内源性修复[91]。
椎间盘（IVD）物理和化学微环境的变化（即缺氧、营养减少和酸性条件）可能导致椎间盘退变。在退行性椎间盘微环境中，缺氧激活HIF-1/Yap 信号通路，保护小鼠骨髓间充质干细胞免受机械应激介导的细胞凋亡 [92]。
移植的间充质干细胞能够通过刺激细胞外基质蛋白（如聚集蛋白聚糖、蛋白多糖和II型胶原蛋白）的生成将椎间盘退变恢复至正常椎间盘，这些蛋白构成核髓细胞（通常位于髓核内的软骨样圆形细胞） ) [91,93]。MSCs能够分化成核髓细胞样表型 [94]。
TGF-、PDGF、IGF-1、GDF-5和bFGF等生长因子增强了MSC向核髓细胞样表型的分化。这些因子由椎间盘驻留细胞分泌 [90,94]。另一方面，MSCs 能够表达IGF-1和BMP-7，从而保护核髓细胞免受凋亡[95]。将髓核MSCs引入轻度椎间盘退变的低渗微环境揭示了髓核MSCs增殖和软骨形成潜力的激增 [96]
肺纤维化中微环境与间充质干细胞的相互作用
在肺纤维化期间，Gli1+ MSCs通过上调hedgehog(Hh) 信号来抑制气道祖细胞微环境中BMP的激活。在纤维修复过程中，近端支气管/气道上皮可在远端肺出现异位，其特征是沿纤维瘢痕排列在肺泡上的KRT5 +基底细胞化生形成含气囊肿[97,98]。化生KRT5 +细胞的存在与疾病严重程度增加和存活率降低有关[99]。
在生理条件下，KRT5+基底细胞存在于小鼠肺的气管和大气道，SFTPC+ 2型细胞存在于远端肺泡囊，产生功能性肺泡上皮。Hh信号的上调抑制微环境中的BMP信号，使KRT5 +气道祖细胞发生化生分化，促进适应性肺泡分化为SFTPC +上皮细胞[97]。
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结论
间充质干细胞通过不同的方式影响其微环境，例如免疫调节、造血支持和组织再生。微环境还调节MSCs的分化、增殖和功能。在病理微环境中，间充质干细胞可能加重或减轻疾病。MSCs的应用仍存在争议，因为相同的微环境可能对MSCs产生相反的影响[100]。已经进行了许多关于MSCs治疗的临床试验，但其值得怀疑的安全性和有效性继续限制其应用 [43]。此外，改变微环境可能对MSCs治疗和疾病进展产生好的或坏的影响。
微环境是一个复杂的实体，因此研究和应用可能很困难。随着对它们在相关病理过程中的功能、成分和部位变化的进一步研究，疾病发生发展的机制将更加清晰，将创造出更多创新的治疗方法。
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