肝细胞癌（HCC）目前是全球第六大常见癌症，也是2020年全球癌症相关死亡的第三大原因，HCC的治疗策略是根据肿瘤分期来选择的。索拉非尼或仑伐替尼一直是 HCC的常见治疗方法，但对生存结果的影响有限，接受索拉非尼和安慰剂治疗的HCC患者的中位OS 分别为10.7个月和7.9个月。因此，局部晚期HCC仍然非常需要新的、积极的治疗方法。
NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。研究报道，HCC患者中NK细胞的数量和功能显着降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与HCC晚期的生存不良相关。这表明肝内NK细胞在HCC免疫监视中发挥着重要作用。
在韩国和日本，肝动脉灌注化疗（HAIC）已应用于局部晚期HCC的治疗。理论上，HAIC 具有多种优势，包括比全身治疗更高的疗效和更低的全身毒性，因为通过肝动脉输注药物的方式可以将化疗药物直接输送到肿瘤细胞。5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂是肝动脉输注最常见的方案。值得注意的是，一些化疗药物（包括5-FU和顺铂）作为NK 细胞活性的有效诱导剂具有免疫调节作用。
基于这一假设，《Front Immunol》上发布了一项1期研究，题为：“A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma”，该研究共纳入11名标准治疗难治的局部晚期 HCC（肝细胞癌）患者，通过肝动脉输注单独施用5-FU和顺铂，以在NK细胞输注之前诱导肿瘤生长抑制。该研究的目的是评估局部高剂量自体 NK 细胞（VAX-NK/HCC）与 5-FU 和顺铂的 HAIC 联合用于不适合治疗或对标准治疗无效的患者的安全性和有效性。
5天连续输注NK细胞晚期肝癌患者完全缓解
参与受试的所有患者，在5-氟尿嘧啶（750mg/m2）和顺铂（25mg/m2）的HAIC（肝动脉输注化疗）治疗4个周期后，通过肝动脉给药，持续5天以剂量递增的方式（剂量2.5×108，5×108，10×108NK细胞/注射）接受NK细胞治疗。
Kaplan-Meier对生存结果的估计。(A)无进展生存期。(B)总生存期。
数据显示，所有接收NK细胞治疗的患者的治疗反应均可评估。客观缓解率（ORR）为63.6%，其中完全缓解（CR）4例（36.4%），PR（ 部分缓解）3例（27.3%）。此外，两名患者（18.2％）观察到（疾病稳定）SD，两名患者（18.2％）观察到（疾病进展）PD，疾病控制率（DCR）为81.8％。
中位随访时间为 55.9 个月。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为 10.3 个月，12 个月和 24 个月时的无进展生存期（PFS）分别为 36.4% 和 9.1%，总生存期（OS）分别为10.3个月和41.6个月。
6个疗程NK细胞联合治疗，肺癌患者大部分多发转移病灶消失
2023年8月，发表了一篇题为：“Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer”的研究，证实了NK细胞联合治疗带来的满意效果。
一名67岁男性患者患有广泛期小细胞肺癌，原发灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多发转移，纵隔淋巴结肿大。局部放疗后，采用联合治疗方法针对患者的多发性全身转移灶。
针对肿瘤转移的情况，研究者制定 (PD-L1)与外源自然杀伤 (NK) 细胞的联合治疗方案，以及抗血管生成治疗。
PD-L1增强外源性周细胞联合抗血管生成靶向治疗5个月后的影像学分析
连续两天将同种异体脐带血 NK 细胞回输患者体内。第一天，治疗后服用1200毫克阿特珠单抗。随后，患者每天口服10毫克安罗替尼，持续 14 天。随后休息7天，每个周期持续21天。对右肺原发病灶及纵隔转移淋巴结进行局部放疗后，局部病灶完全缓解，有效避免了上腔静脉综合征的风险。
具体来说，位于右上叶的结节以及位于气管、血管、主动脉旁动脉和下腔静脉附近的右锁骨上和纵隔区域的多个淋巴结中观察到收缩。经过六个周期的联合治疗后，大部分转移病灶消失，其余转移病灶体积明显缩小。
这些结果表明治疗是有效的，导致大部分转移灶消失，剩余转移灶明显缩小。影像学评估表明治疗方案是成功的，肿瘤处于部分缓解阶段。
结语
很多的癌症患者在遇到转移、复发等难题时，可选择的治疗方案非常局限，而NK细胞疗法的研究带来了转机。
大量的研究已证实NK细胞的效果和安全性。NK细胞能够高效杀伤肿瘤细胞，有效控制转移，提高生存质量，为癌症患者提供了新的希望。
参考资料：
[1]Bae WK, Lee BC, Kim HJ, Lee JJ, Chung IJ, Cho SB, Koh YS. A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma. Front Immunol. 2022 Jun 2;13:879452. doi: 10.3389/fimmu.2022.879452. PMID: 35720374; PMCID: PMC9202498.
[2]Wang Z, Zhang R, Cao Y, Chen Y, Huang S, Luo Y. Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD-L1-enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive-stage small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Oct;14(28):2877-2885. doi: 10.1111/1759-7714.15040. Epub 2023 Aug 19.PMID: 37596831; PMCID: PMC10542463.
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