将自然杀伤细胞（NK细胞）用于癌症免疫治疗剂很有吸引力，因为与T细胞不同，它们可以逃避免疫排斥并且不会诱发细胞因子风暴。但在有效的治疗中捕捉它们的活性还正在探索中。
今年，《Nature Biotechnology》上发表了一篇题为“Industry appetite for natural killer cells intensifies”的新闻报道，来自爱尔兰的作者Cormac Sheridan对NK细胞在行业内的发展进行了梳理。
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大型企业积极开展合作，将NK驱动的项目和工具纳入其产品组合。人们对NK细胞的兴趣也在不断升级。12月，赛诺菲加深了对基于抗体的NK细胞接合器的研发，扩大了与法国马赛InnatePharma公司的持续合作伙伴关系。
几个月前，赛诺菲还转向Scribe Therapeutics的CRISPR平台，开发现成的肿瘤NK细胞疗法，并预付了2500万美元，这笔交易可能价值10亿美元。
其他与艾伯维（AbbVie）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、吉利德科学（Gilead Sciences）、默克（Merck)、英国剑桥阿斯利康（AstraZeneca）、东京武田（Takeda）的交易和合作伙伴关系也增添了这一势头。
然而，大多数项目还处于早期阶段，开发人员在很大程度上仍在寻找功效的迹象，并完善大规模生产细胞的方案。
NK细胞对于免疫监控很重要。作为先天免疫系统的一部分，它们可以杀死病毒感染的细胞并消除癌症的早期迹象。作为免疫疗法，NK细胞（无论是天然的还是工程化的）比T细胞更安全、更友好。
临床开发中的NK细胞疗法
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来源：Sheridan, C., 2023
“NK细胞的主要优点是，与CAR-T细胞不同，它们永远不会杀死任何人。”加州大学旧金山分校和帕克癌症免疫治疗研究所的Lewis Lanier说道。他是过去40年NK细胞生物学研究的先驱。
细胞因子释放综合征如果发生在NK细胞治疗期间，往往会温和得多，这种现象背后的原因尚不完全清楚。
“它们与骨髓细胞的相互作用不同，而骨髓细胞似乎是细胞因子释放综合征的主要驱动因素。”MD安德森癌症中心的Katy Rezvani说。她是第一个证明嵌合抗原受体(CAR)-NK疗法临床实用性的人。
更重要的是，NK细胞疗法非常适合同种异体方法，因为它们不会引起移植物抗宿主病。
它们的细胞杀伤功能不涉及驱动细胞毒性T细胞活性的基于人类白细胞抗原的自我/非自我识别机制，因此来自无关供体的NK细胞不会攻击宿主组织。
NK细胞的活性是通过一系列与健康和应激细胞上表达的受体和配体的抑制和激活相互作用来控制的。
除了基于细胞的疗法之外，投资者还投入了大量资金来资助大量针对特定抗原的抗体样NK细胞接合器和双特异性T细胞接合器。
临床开发中选择的NK细胞定向抗体
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来源：Sheridan, C., 2023
InnatePharma与赛诺菲在NK细胞接合器平台上的合作最近得到加强，这家大型制药公司获得了针对免疫检查点B7H3和激活NK细胞受体CD16a和NKp46的临床前多特异性NK细胞接合器的许可。
赛诺菲也将采用Scribe的CasX编辑工具来增强其现有的K-NK细胞平台，该平台是赛诺菲在2020年收购Kiadis时获得的。
“提高体内持久性和改善对实体瘤的浸润是两个重点领域”，赛诺菲肿瘤学研究全球主管Valeria Fantin说道。
尽管具有潜在优势，NK细胞疗法仍落后于T细胞疗法。原因在于NK细胞本身：事实证明，以工业规模对其进行扩展、培养和基因改造具有挑战性。
“即使到了今天，为了获得临床试验所需的数据，大多数人最终还是像我们一样使用饲养细胞。”Rezvani说。
它们显示出可促进NK细胞增殖的激活配体，但受到辐射所以不会复制。
赛诺菲的K-NK平台是一个例外：它不使用完整的细胞，而是使用带有激活受体的纳米颗粒来提供刺激。解冻后不影响NK细胞活性的冷冻保存对于真正的现成疗法至关重要，但也需要时间才能实现。
开发人员面临的另一个制造问题是需要提供外源细胞因子，例如白细胞介素(IL)-15，以扩增细胞并确保它们持续存在。
“T细胞会产生自己的生长因子，并且它们可以克隆扩增，NK细胞则不能。”Lanier说。一些开发人员通过改造NK细胞来规避这个问题，但Lanier说，过度激活可能会导致脱敏。“如果我们只是将NK细胞浸泡在IL-15中，NK细胞就会被烧毁。”
开发人员还添加了CAR等功能，这些功能赋予细胞原本缺乏的抗原特异性。Lanier说：“这就是权衡，我们可以通过基因改造使它们越来越像T细胞。但到了某个时候，毒性也会成为负担。”
双特异性接合器还旨在以肿瘤靶向方式激活患者的内源性NK细胞，但它们面临着不同的障碍：患者必须有足够的健康NK细胞才能发挥作用。
这或许可以解释为什么Affimed的NK细胞接合分子AFM13作为单一疗法效果有限，而与未经修饰的NK细胞疗法联合使用时表现出更有希望的活性。
AFM13是一种四价双特异性NK细胞接合器，靶向抗体恒定片段（Fc）结构域受体CD16a（也称为FcRIIIa）和CD30（一种在某些淋巴瘤中过度表达的受体）。该分子旨在指导NK细胞训练针对表达CD30的癌细胞的抗体依赖性细胞毒性反应。
将NK细胞接合器与NK细胞疗法组合的另一种方法是将两者结合在CAR-NK细胞中。Rezvani的团队率先为这种方法建立了临床概念验证，采用的是带有IL-15、由CD19导向的CAR-NK疗法。
在11名复发或难治性CD19-阳性患者中，有8名（73%）出现缓解。阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞白血病。8名应答者中有7名在中位随访13.8个月后完全缓解。
该项目目前称为TAK-007，由武田（Takeda）负责，武田正在B细胞NHL患者中进行多中心试验。
NK导向疗法能否比T细胞疗法更成功地治疗实体瘤仍然是一个悬而未决的议题。对于基于细胞或基于抗体的疗法来说，将足够的活性NK细胞引入肿瘤微环境，然后在它们进入后克服免疫抑制环境，这一挑战都是需要面对的。
一旦进入体内，差异就显而易见：T细胞在接触肿瘤抗原时会被激活并增殖，而NK细胞不会以同样的方式扩增。另一方面，CAR-NK细胞保留了非特异性杀伤能力以及更具针对性的功能。
Artiva首席执行官Fred Aslan表示，该公司对这种额外的抗原不可知机制“感兴趣”，因为它可能有助于克服由于HER2等抗原丢失而导致的肿瘤免疫逃逸。
在目前的发展阶段，基于NK细胞的疗法对其潜在的临床效用产生的问题多于答案，但许多不确定性将在未来几年内得到澄清。
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