出生自带NASH研发基因，脱胎于罗氏，成立13年的公司却已有了15年坚持，仅8人团队便将其推完临床二期，又靠着类似于“题海技术”的周密临床策略布局，Madrigal跨越无人之境，成为首个闯关FDA的“孤勇者”。
撰文| Erin 晓琴
编辑| 芳晨
又是见证历史的一天。
3月14日，Madrigal Pharmaceuticals（以下简称Madrigal）宣布FDA加速批准了其药品Rezdiffra（Resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH）成人患者。这意味着，40年来，NASH领域终于等来了首款新药获批，可见不易。
首款FDA批准上市的NASH创新药物被刷屏背后，再次点燃了沉寂已久的NASH领域研发热情。毕竟“先烈”在前，不乏有试水的MNC数度折戟，被给予厚望的奥贝胆酸也败在了临门一脚，背后的NASH先驱之一Intercept公司只落得遗憾退场。
如今，Madrigal的野心可不止于此，妄凭Biotech规模撬动NASH百亿市场，2023年就已“笃定”获批日期，一年为商业化增员400%，更是邀请赛诺菲度普利尤单抗灵魂人物Bill Sibold接任CEO。
从结果看，Madrigal推动Resmetirom自2016年进入II期临床后，至今股价8年翻15倍。
那么，Madrigal凭什么能率先“撞线”？它做对了什么？而今自建商业化策略能否再次打响新招牌？
Madrigal凭何能首家“撞线”？
Madrigal的成功其实离不开对于一款产品的专注，以及巧妙的临床设计。
2023年5月，FDA推迟了首个NASH药物奥贝胆酸上市，Intercept公司也因此受到重创，不过先烈所踩的“坑”也给研发者们“试水”了FDA对于这一类药物的审评要点。
在审评过程中，FDA主要关注三个方面：（1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者（2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者（3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。也就是说影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。
而奥贝胆酸虽然展现出了一定疗效，但最后还是因安全性“不达标”而折戟。
40年未有新药获批，Madrigal作为早期就驶入NASH赛道的公司，即使有FDA的指南支持，它其实也不能100%拿准FDA的审评“偏好”。但从结果来看，Madrigal通过“题海战术”，可以说是直接押对了标准答案。
对于Resmetirom自2011年进入临床I期试验开始就做了严密的临床设计，尤其是对于III期临床，更是开展了四项研究——MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE和MAESTRO-NASH-OUTCOMES，用以证明Resmetirom的有效性和安全性。
其中，MAESTRO-NASH是主要获批依据，主要针对肝活检确诊的NASH患者治疗，超过1000例患者按照1:1:1的比例随机接受每日一次80mg、100mg或安慰剂治疗。
这项研究直接设置了活检的双重主要替代终点：要么，NASH缓解，NAS（NAFLD活动评分）降低达标，并且纤维化没有恶化；要么，治疗52周后纤维化减少，NAS没有恶化。任一主要终点的实现都被认为是成功的试验结果。
值得注意的是，在2022年12月，两种剂量的Resmetirom不仅均达到了MAESTRO-NASH的主要肝穿刺活检终点，还实现了多个次要终点。并且在最初设置的52周治疗期后又继续接受治疗长达54个月，积累和测量肝脏临床结果事件，用以支持FDA的全面批准。
另两项MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE临床III期研究则进一步来证明NASH的有效性和安全性。尤其是MAESTRO-NAFLD-1研究中，也采用了影像学评价用以评估安全性和耐受性。这就证明Resmetirom无论是活检还是影像学检测，都达到了终点。
如此缜密的临床试验设计，让Resmetirom直接踩在了FDA审评审批的“心坎”上， Resmetirom的获益-风险比、安全性都符合FDA的要求，甚至直接不打算召开咨询委员会会议来讨论。曾有FDA新药审评中心前审评员告诉E药经理人，从FDA对新药审批的经验来看，一款新药能否上市，首先要进行风险获益分析，如果获益大于风险，还需要从安全性的角度来评估。
此外，Madrigal还在2022年8月启动了MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究，评估对早期 NASH肝硬化患者的疗效，用以支持未来FDA对Resmetirom的全面批准。
不过，临床“题海战术”是一方面，能够支撑Madrigal作为一家Biotech公司一下子进行四项III期临床试验，还在于这家公司有足够扎实的基础研究与专注，毕竟因唯一产品折戟而成先烈的NASH研发公司不在少数。
Resmetirom其实来自于罗氏曾经成立的代谢研究部门，Madrigal公司的创始人之一Rebecca Taub就是这一部门中THR-激动剂的研究负责人。2008年，Madrigal公司的前身VIA Pharmaceuticals与罗氏签订了合作协议，获得了后来被命名为MGL-3196（Resmetirom）的研发项目，Rebecca Taub也因此来到了该公司，并在2011年创立了Madrigal公司。
自2008年到2019年启动III期临床前，Rebecca Taub领导团队与罗氏一同进行了充分的THR-激动剂机制、MGL-3196的临床和非临床开发研究，相关结果还发表在了《药物化学杂志》《新英格兰医学杂志》等顶级期刊上。
值得一提的是，Madrigal公司自登陆二级市场到2023年，每年的研发费用占总营业费用比例自60%直线攀升至80%，并且几乎都是对Resmetirom的投入，在进入三期临床前，这家公司的研发团队也仅有个位数。
其实总结来看，Madrigal公司的Resmetirom能够成为首个“撞线”的NASH针对性产品，专注是结果倒退的结论，但回归到过程上，发挥成功的关键还是在于脚踏实地的做好每一步，无论是基础研究还是临床开发。
仅一年人员扩增400%，自建商业化的底气何在？
凭借前期一揽子周密的临床计划推进，Resmetirom成为了40年来首款获FDA批准上市的NASH创新药物，这一获批掷地有声，但接下来还有更硬的仗要打，定价和商业化策略同样至关重要。
与而今资本寒冬中大多初创Biotech放弃自建商业化团队不同，面临礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将，来势汹汹，同入局NASH领域的Biotech公司Akero背靠“大佬”，而Madrigal却选择单打独斗，计划在美国市场独自做商业化。
众所周知，这对于一家从0到1建设商业化体系的Biotech来说并不容易。商业化主要包括三大方面，一是建团队，二是定策略，三是搭流程。当下，商业化也更加倚重产品的创新性、临床数据的竞争力和上市前的充分准备，“商业化布局应该赢在上市前”不仅是一句口号。
对于这家数十年专注在研发的Biotech，无疑是一场挑战。Madrigal自建商业化底气何在？一组数据显示，到2030年，包括已发表的研究，在美国、德国、法国、英国、意大利、西班牙和日本，仅代偿性肝硬化的NASH患病率将达到约530万，可观的市场和空白的药物获批现实无疑撑起了想象空间。
但它能否抓住这一机遇，还要看自身实力。
从看商业化团队搭建来看，此前有业内人士告诉E药经理人，商业化团队最好提前1年左右开始搭建。而Madrigal同样遵循了该规律。
在过去一年，从财报中可清晰看到，Madrigal有明显的人员增幅，仅一年人员直接增长4倍，从92名全职员工直接上升至376名全职员工。从类型来看，其中99名从事研究、开发和监管活动，277名从事行政、商业、一般和行政职能。一举打破之前超2/3都是研发团队的格局。
格外值得一提的是，在2023年9月，Madrigal经历了一场换帅，具有商业化背景的 Bill Sibold上任。翻开Bill Sibold 的简历，曾在礼来、渤健、赛诺菲多家跨国药企担任过要职，还曾担任Avanir Pharmaceuticals的首席商务官。值得注意的是，Bill Sibold还曾领导赛诺菲超级重磅炸弹度普利尤单抗的全球商业化。
Madrigal也给Bill Sibold开出了优厚条件，首年底薪高达87万美元，最低奖金标准为底薪的75%，再加上股权激励，Bill Sibold的年薪直逼mRNA新贵Moderna的CEO。
毋庸置疑，无论是具有商业化背景的掌门人接手，还是大规模的人员扩幅，都是为这款产品获批后的商业化做准备。
产品获批消息公布不久后，Madrigal紧接着举行了一场电话会议，身为CEO的Bill Sibold便透露了具体信息，目前已经建立了一个涵盖销售、医疗事务、市场准入和患者支持团队，其中不少商业化人员都拥有25年以上的行业经验，并已推出数十种畅销药物。皆由打造的这支专业团队来执行项目，或是它的底气之一，3月获批，预计4月就开始正式销售。
那么，商业化团队规模是否已经搭建完备？
答案从财报中有迹可循。基于市场研究和对治疗严重纤维化NASH的疗法的潜在市场机会的评估，Madrigal制定了Resmetirom的商业战略，重点关注已经治疗严重纤维化的NASH患者的NASH专科医疗保健提供者，如肝病学家、胃肠病学家和一部分内分泌学家，并估计美国有1.5万~2万名这样的NASH专家。
清楚这一信息后，Madrigal预计“在美国，一支多达200名现场销售代表和客户经理组成的专业药品销售队伍将能够在Resmetirom上市期间接触到上述医疗保健提供者”。如果按照这一规划，从不到一百人增长至今超300人，Madrigal目前的商业化团队或大致搭建完备。
商业化团队搭建仅是第一步，大家关注的又一大关键问题是Resmetirom的定价策略。
针对定价，Madrigal也早有调研准备。为了评估Resmetirom作为治疗严重纤维化NASH患者的潜在价值和成本效益，Madrigal启动了一系列卫生经济学结果研究，并使用Resmetirom的2期研究教据发表了初步的成本效益模型，还响应了美国临床和经济审查研究所（ICER）的数据请求并就ICER的成本效益建模方法提供公众意见来参与评估过程。
2023年2月，ICER发布了一份“证据报告草案”，对Resmetirom的成本效益进行了初步评估。ICER进行了阈值分析，以计算满足普遍接受的质量调整生命年（QALY）成本效益阈值所需的年度价格。在ICER的评估草案中，每获得一个QALY达到5万美元的年度价格为31700美元，每获得一个QALY达到10万美元的年度价格为39400美元。
借助这一成本效益阈值分析，通过对Resmetirom的市场机会规模，以及医生、患者和付款人对NASH患者护理中未满足的需求和Resmetirom产品概况的看法，进行研究和分析评估，Madrigal最终将Resmetirom定价策略锁定在这个区间，每年47400美元。
除此之外，可负担性问题也亟待结局。对此，Madrigal也在调整在美国的商业战略，为了支持不同类型保险的患者的可及性和可负担性，打算建立一个专业药房网络来分发Resmetirom、一个患者服务中心以帮助患者持续使用Resmetirom治疗。
归根结底，若说Madrigal凭何能如此顺利推进临床，踩准获批节奏，从整个临床推进的完备性以及商业化提前准备的充分性都可见一斑，也成为又一穿越制药周期的一大典型样本。
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