非小细胞肺癌（NSCLC）可能是最流行的肺癌癌种，它也是全球主要的死亡原因之一，患者往往需要面临高额的医疗费用。
贝伐单抗是一种重组的人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以精确地粘附在人类血管内皮生长因子（VEGF）上。因此，贝伐单抗可以通过刺激异常肿瘤血管的消退和避免新的肿瘤血管的形成来缩小现有肿瘤的大小，防止肿瘤生长。
根据各种国际指南，贝伐单抗与化疗的联合治疗被用作晚期NSCLC的一线和维持治疗。此外，贝伐单抗与新的分子疗法或免疫疗法相结合成为了维持治疗或疾病进展的关键。
自然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫监视中发挥了关键作用，它可以摧毁被感染或转化的细胞，而不需要事先进行致敏处理。NK细胞可以根据表面细胞上主要组织相容性复合体（MHC）I类的异常表达水平来区分体内的正常细胞和异常细胞。而且，癌细胞可通过多种机制被NK细胞杀死。
NK细胞已经发展成为癌症免疫治疗的有效工具。特别是对于那些一线治疗或维持治疗失败的患者，他们在与其他方法联合使用免疫疗法后产生了良好的反应。
来自越南几所大学的科学家在《Respiratory Medicine Case Reports》发表了题为“A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer”的病例报告，使用NK细胞治疗了PD-L1表达晚期NSCLC。
— 论文首页截图 —
他们报告了一例61岁的男性患者，其晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（IV期）中存在程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）表达。2019年5月计算机断层扫描（CT）显示原发肿瘤，位于左肺上叶，侵入纵隔组织，围绕主动脉。
由于病灶较大且侵入纵膈，因此无法进行手术。患者接受了第三周期的卡铂加紫杉醇联合放疗的一线治疗后，正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描显示原发肿瘤的大小减少。
A：首次诊断时原发肿瘤的CT扫描检查。B：一线治疗后原发肿瘤的PET/CT扫描检查
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
可惜好景不长，2020年5月疾病复发。PET/CT扫描显示原发性肿瘤远远增大，与纵隔胸膜和主动脉粘连，此外，左侧锁骨上淋巴结变大。
疾病在一线治疗一年后进展：原发性肿瘤（A），左锁骨上淋巴结（B）
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
随后，患者开始了二线治疗（阿霉素、卡铂、可瑞达Keytruda）。然而，在2020年9月的PET/CT扫描中，他的病情没有得到稳定，原发肿瘤继续增加。此外，还出现了新的病灶，如右锁骨上淋巴结、前纵隔和气管一侧的淋巴结，以及两侧肝脏的少量淋巴结。
由于病情的发展，患者不得不改变治疗方案。2020年10月，患者住院输注自体NK细胞，与吉西他滨/阿瓦斯丁联合治疗。NK细胞由患者的外周血单核细胞（PBMC）扩增而来，之后将其回输到患者体内。
联合治疗前后原发性肿瘤的变化。原发性肿瘤在二线治疗后进展[4个周期的力比泰（alimta）、卡铂、凯曲达（keytruda）]（A）。联合自体NK细胞治疗、吉西他滨、贝伐单抗，3个月后和6个月后，原发性肿瘤在治疗结束时减少（B~D）
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
2021年3月和2021年9月进行的PET/CT扫描显示，与联合治疗前相比，原发肿瘤的大小明显下降。此外，此片中没有发现纵膈淋巴结和两侧锁骨上淋巴结。
NK细胞治疗的免疫表型监测
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
联合治疗4.5个月后的结果让人欣喜！干咳和胸痛的症状消失了，同时，患者的饮食也得到了改善，生活质量得到了明显的提升。
对患者治疗前后的生活质量进行评估
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
而且，在使用联合治疗期间没有发现明显的副作用，也没有观察到造血系统、肝脏以及肾脏的毒性，肝肾功能评估也在正常范围内。
血液生化检查
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来源：Nguyen, T. M. T., et al. 2023
综上所述，他们报告了一名患有非小细胞肺癌（IV期）、PD-1（+）25%的患者，其疾病在4个联合周期的阿林他、卡铂和卡曲达中进展。随后，患者接受了自体免疫疗法和贝伐单抗吉西他滨联合治疗，结果副临床和临床症状以及生活质量都产生了良好的反应。
在这个病例中，患者在确诊时已经接受了传统的放疗，如化疗和放疗。但是之后，疾病仍然出现了进展。即使患者接受了keytruda的标准治疗，但仍然出现了新的病灶。
随后患者接受了自体NK细胞治疗、吉西他滨、贝伐单抗的联合治疗，这种细胞治疗可谓是雪中送炭。在经历了联合治疗后，患者表现出了非常积极的初步结果。
近几十年来，免疫学领域以及免疫疗法在癌症治疗中的应用都取得了重大进展。在新兴的疗法中，自体NK细胞疗法是一颗冉冉之星，特别是对于肺癌的治疗。许多研究已经阐明了NK细胞在支持整个免疫系统中的重要作用，以及NK细胞与人体中几种疾病的关系。
NK细胞被输进患者体内后，发挥着极其重要的作用，它不仅通过抗体引起靶细胞的毒性，而且还能够调动其他免疫细胞一起参与癌症治疗的反应。最值得注意的是，最近的研究表明，NK细胞能够识别并摧毁癌症干细胞。
这一点尤其重要，因为使用自体NK细胞的治疗可以抑制癌细胞的增殖，从而降低复发和转移的风险。希望在不久的将来，NK细胞疗法可以造福更多的一线或维持治疗失败的患者。
参考资料
Nguyen, T. M. T., Van Tran, K., Ta, V. T., Tran, L. M., Tran, C. K., Trinh, H. L., Ta, D. T., Nguyen, B. T., & Tran, T. H. (2022). A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. Respiratory medicine case reports, 42, 101804. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2022.101804
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