这是一家凭借一款产品实现跃升的明星Biotech。
撰文|Qsher Kathy
编辑|芳晨
这样的故事有很多，但它的不同之处在于，旗下不过区区几款在研产品，唯一自研获批上市的一款新药还属于“老药新用”，凭借两大“老分子”，却研发出了创新机制，攻克研发洼地，重度抑郁症、阿尔茨海默……直接实现身价翻倍，股价从2019年初的2块多，飙升到年底109.94，一年涨幅超过40倍，一举成为当年涨幅最凶猛的Biotech公司。
不过一些紧接着的问题来了，这款药凭什么撑起估值？它的策略胜在何处？如何完成自我迭代？如何破局专利掣肘？商业化策略如何？
事实上，CNS药物开发失败率高早成为产业界公认难题，这或亦是业界对该领域在研产品临床进展反应更为敏感的主因之一。
一面是开发空间大，吸引着大家争相抢入，另一面是失败率居高不下，折戟了一批企业和产品，药企仍需负重前行，为什么它能突出重围？有了一款起死回生的重磅炸弹后，Axsome能延续成功吗？
一款“死而复生”潜在重磅炸弹背后
Auvelity（AXS-05）凭什么能撑起Axsome估值？
这就脱离不了抗抑郁药物研发背景来说。精神疾病因其发病机制不明，药物研发难度大，该领域一直是创新药物的“研发洼地”：在过去十年间，相比肿瘤领域动辄每年数十个新药获批，获得FDA批准的抗抑郁药物一只手就能数得过来。
此前，抗抑郁疗法几乎基于单胺类神经递质。一般而言，抗抑郁药物研发耗时长，主要基于两大原因，一是由于药物的副作用；二是由于药物的起效慢。目前主要机制基本围绕调节情绪因子，如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。
按理说，市场也并不乏抑郁症产品，Auvelity为何如此受重视？关键点在于，它的获批代表着超过60年来，首款不基于单胺类神经递质的抑郁症口服疗法来了，一度代表着抑郁症治疗领域的一大里程碑。
实际上，还未正式获批，Auvelity便被外界投注期待，被视为有望成为明星重磅产品。
Auvelity研发思路较为“巧妙”，用品并不稀奇，效果却出人意料，用非新分子，产生了创新作用机制。它是两种已获批药物的组合，即一款右美沙芬（45mg）+安非他酮（105mg）复方缓释片。此前产业界一大共识是，自上世纪50年代以来，精神类的药物就大都以“打补丁”或者“调结构”的方式开发，也就是把作用于不同递质或靶点的药进行化学结构组合。
这个组合中，右美沙芬充当NMDA受体拮抗剂，并起到调节谷氨酸神经传递等作用；而安非他酮可以增加右美沙芬的生物利用度，还能作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂起效。由此成为全球目前为止唯一一款口服速效NMDA（一种离子型谷氨酸）受体拮抗剂。
这就解决了几大关键问题，基于新机理的Auvelity能够弥补传统单胺抗抑郁药物见效慢的弊端，时效性明显更强，甚至有望治疗传统药物无效的疑难患者。相较市场上其它抑郁症有所不同，Auvelity是一种治疗重度抑郁症的速效药物，在用药一周后就能观察到效果并且持续产生疗效。而彼时市面上的抑郁症药物的典型反应时间为六到八周。
简而言之，该药具有起效快、作用强、机制新、不增重等优势，拥有口服NMDA拮抗剂的创新作用机制，经临床试验证明的快速抗抑郁效果和相对良好的安全性特征。
回溯Auvelity十年研发和审批之路，却道阻且艰，一波三折。
它最初是伴随着2012年Axsome成立之际，从创始人之一Herriot Tabuteau拥有的知识产权公司Antecip Bioventures II LLC 处获得开发、制造和商业化权利。Auvelity尚在研时，代号为AXS-05。
起初，这款药还未掀起太大波澜，直到后期临床数据接连披露，才开始频繁进入大众视野。伴随着2019年3月，Auvelity被美国FDA认定为用于治疗抑郁症的突破性疗法后，更是刺激了市场，直接使Axsome一跃成为明星股，同时也是当年涨幅最凶猛的生物科技股。
不过，自此，该公司的股价就伴随着这款药物研发进展、审批进度，开启了大起大落的人生。
涨势延续至2020年，Axsome准备乘热打铁，于2021年8月提交了上市申请，但不幸的是，但由于新药申请存在缺陷，FDA宣布推迟其批准决定。彼时，Axsome的股价两天内暴跌超过50%。
这致使获批时间整整推迟了一年。2022年8月，FDA批准Auvelity用于治疗重度抑郁症。两个月后，即 2022 年 10 月开始在美国进行 Auvelity 的商业化销售。甫一上市，彼时直接轰动了“CNS圈”，更是在2023年中收获了高瓴资本建仓。
除了已获批上市的抑郁症适应证，Axsome还围绕 Auvelity展开多个适应证的“围墙”，用于治疗阿尔茨海默症激越和戒烟。目前已获得 FDA 针对阿尔茨海默病激越的突破性疗法认定，都是当下的研发洼地。
辉煌还能延续吗？
成立于2012年的Axsome，并非“一穷二白”出世。
两位创始人Herriot Tabuteau与Mark Jacobson的背景迥异。HerriotTabuteau拥有医学和商业背景，在创立Axsome之前，曾在制药行业担任过各种领导职务，创立Axsome时，Herriot Tabuteau自带家底投注其中。
值得注意的是，成立之初，Axsome与创始人Herriot Tabuteau拥有的知识产权的公司Antecip Bioventures II LLC 公司签订了多项独家许可协议，从而获得了开发、制造和商业化 Antecip与 AXS-02、AXS-05 （即：Auvelity）等开发相关的专利和应用的独家许可。这直接奠定了后续Axsome研发的基础。
相较Herriot Tabuteau的商业背景，另一位创始人MarkJacobson则是一位神经学家，在CNS疾病方面拥有专业知识，并为Axsome产品线的科学和临床开发做出了贡献。
早年间，和国内大多Biotech的故事一样，团队规模不大，专注于早期研发。不过，伴随着产品获批上市，也意味着Axsome从研发阶段进入了产品商业化的历史关键时刻。
面对众多竞争对手，Axsome凭借其创新能力和市场敏锐度，试图不断推出具有竞争力的新产品，巩固和拓展其市场份额。
根据Research and Markets此前的一项市场分析，Auvelity在2029年的销售额可能高达13亿美元，占全球预期的79亿美元总市场规模的很大一部分。
Axsome也早早为此做了准备，提前组建起了一支具有丰富商业化经验的管理团队，接受市场的“拷问”。
曾就职于艾伯维的Maizel 自 2023 年 10 月起担任Axsome执行副总裁兼商务主管。在加入 Axsome 之前，Maizel曾是艾伯维美国精神病学副总裁，负责监督数十亿美元特许经营权的销售和营销。
同时期，Axsome还任命了Englebert为公司产品战略执行副总裁，从履历来看，Englebert曾在安进、诺华工作十余年，担任商业、企业战略和业务发展方面的领导职务，包括负责多个商业产品的发布。
值得注意的是，在获批遭推迟的一年，Axsome也并未“闲着”，除了整改重新提交申请外， 在等待获批期间，Axsome组建了一个超150名员工的销售团队。彼时，据该公司透露，此销售团队将服务于包括精神科医生和其他心理健康顾问等在内的约2.5万名美国医疗保健提供者。这些行业人士将覆盖Auvelity约70%的潜在市场。商业化一年后，销售团队仍在持续扩张。
Auvelity获批后，除了商业化的挑战，Axsome自身乃至业界更大的担忧可能在于专利保护。
Auvelity作为一款复方制剂，相较于目前已经上市的氯胺酮类药物而言，没有显著的成瘾副作用，同时兼具了起效快和药效持久的优势，但复方制剂的最大挑战是专利保护和药物定价。“因为两个单药都已经过了专利期了，有大量价格低廉的仿制药，这类药物如果定价高了，那么医生可以开两个单药，复方的专利是很难保护的，在科学和医学上的意义大于商业上的意义。”曾有业内人士介绍，两个“老药”药物分子本身的专利无法得到保护，联用是组合的专利保护，药物的联用又比较复杂，这也是“老药”模式遇到的比较大的挑战。
摆在Axsome面前的一大问题是，怎么突破专利掣肘？Axsome正在交出它的答卷：构建专利围墙。
截至 2023年2月21日，Axsome的知识产权组合已经包含300项已颁发的专利和400多项在美国和全球的待决申请。其中，Auvelity拥有超过114项已颁发的美国专利和70多项已颁发的外国专利，其权利要求涵盖治疗方法、药物成分、药物递送和药代动力学，保护期至2034年和2040年。
到了今年，Axsome专利布局更加明确。截至今年2月13日，Axsome知识产权组合包含600多项已颁发专利和400多项在美国和全球的待决申请。Auvelity拥有超过127项已颁发的美国专利和超过76项已颁发的外国专利，其权利要求涵盖治疗方法、药物成分、药物递送和药代动力学，保护期更是延长至2043年。不单是Auvelity一直在延长专利保护期，AXS-07、AXS-12 等产品同样如此。
曾经乘着AXS-05的临床数据东风扶摇而上，又只FDA的一封审评信跌到谷底，好在随着产品获批Axsome再次起死回生。AXS-05之于Axsome可以说是成也萧何，败也萧何。有了一款起死回生的重磅炸弹后，Axsome能延续成功吗？或许要看AXS-05能延续的“生命力”以及后续其他管线的持续输血能力了。
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