近期，Genmab以高达18 亿美元全现金交易方式收购ProfoundBio的消息引起行业对主角普方生物的关注。如无意外，这将是今年中国医药公司被收购的最大一笔交易。
ProfoundBio是一家私营的临床阶段生物技术公司，致力于开发下一代ADC和ADC技术，用于治疗某些癌症，包括巢癌和其他表达FR的实体瘤。目前布局了多条管线，其中处于临床阶段的ADC药物有：靶向FR的PRO-1184，靶向CD70的PRO-1160，针对PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）的ADC药物PRO1107。
2024年要推进至临床阶段的是一款在AACR大会上公布的针对于多种实体肿瘤的双抗ADC（PRO1286）。
2024年美国癌症研究协会（AACR）于4月5日-4月10日在美国圣地亚哥盛大召开。目前，AACR官网已公布部分摘要，其中最新公布的一项摘要显示，普方生物在研的新型EGFR/cMET双特异性ADC抗体PRO1286在临床前模型中表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性。
摘要号：6580
研究背景与方法
EGFR和cMET在多种肿瘤类型中共表达，通常作为彼此的逃逸机制上调，并且都是肿瘤学中经过充分验证的有效靶点。小分子TKI和amivantamab已被批准用于治疗具有可靶向基因组改变（AGA）的非小细胞肺癌，单克隆抗体则为不具有AGA、EGFR表达的头颈部肿瘤和结直肠癌提供了治疗选择。然而临床仍存在未满足的需求。
普方生物利用专有技术平台开发的PRO1286是一款针对于多种实体肿瘤的双抗ADC药物，由对EGFR和cMET具有微调亲和力的双特异性人源化IgG1（被称为 "Bsab"）和基于拓扑异构酶1抑制剂的连接子-载荷sesutecan组成。该载荷连接子已经在既往多靶点的临床前研究中经过验证，并在以FR为靶点的ADC药物（rinatabart sesutecan ）的临床研究中显示出令人鼓舞的获益。其高度均一的抗体载荷比为8（DAR8）。DAR8的PRO1286在体外显示出高亲水性、出色的稳定性和可开发性。PRO1286可选择性地与每个靶点特异性结合，在每个靶点过表达的CHO-K1细胞中的EC50值低至纳摩尔。PRO1286对多种肿瘤细胞株具有高效的内化作用（4小时内内化约50%-80%）和较强的细胞毒性（亚纳摩尔IC50），其作用优于单克隆抗体。
研究结果与结论
PRO1286在小鼠异种移植模型中产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，这些模型涵盖了广泛的靶点表达水平、肿瘤类型（头颈部、肺、食管、胃、结直肠）和基因组图谱（EGFR/cMET中有或无AGA；以及其他多种共突变）。在多个异种移植模型中，经单剂量（2mg/kg）PRO1286 治疗后可观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。在小鼠研究中，PRO1286的疗效优于基准抗体。在对猕猴进行的一项探索性毒性研究中，PRO1286的耐受性很好，剂量为30mg/kg，主要毒性由载荷引起，主要存在于骨髓中。PRO1286在大鼠体内表现出稳定的PK特性，与基准抗体相似，在猴子体内也表现出良好的PK特性。
总之，PRO1286在临床前研究中表现出了良好的理化特性、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。与其他EGFR和/或cMET靶向ADC相比，PRO1286的治疗指数更高。在广泛覆盖EGFR和cMET表达的肿瘤方面，它也可能有别于现有的EGFR和/或cMET靶向药物，无论是否存在相应的AGA。目前研究人员正在努力将DAR优化分子PRO1286推向临床，用于治疗多种EGFR或cMET表达的实体瘤。
EGFR/c-MET双抗
目前全球已有多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发，其中包括4款双抗药物，1款三抗药物以及2款ADC药物。强生的Amivantamab已获批上市，其余产品均在临床或临床前阶段。
去年12月5日，强生在投资者日上放出一个重磅炸弹：其核心产品之一的Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%，根据此优异数据可知，EGFR/c-MET双靶点药物有望成为NSCLC治疗领域的重磅产品。
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