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2024年4月9日，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）宣布，公司与赛诺菲已延长正在进行的靶向STAT6的新型降解剂合作项目期限；临床前数据表明，靶向STAT6降解剂提供了一种快速有效的信号传导阻断。双方计划在未来12个月内将该项目推进临床。
根据合作协议，Nurix将继续利用其专有的药物发现平台开发多个针对不同靶点的靶向蛋白降解剂，赛诺菲拥有合作药物的优先选择权；Nurix 将保留未来在美国共同开发和推广合作产品的选择权，并获得美国以外地区的特许权使用费。双方的合作始于2019年12月，赛诺菲预付5500万美元，一年后又支付2200万美元，以扩大合作范围；Nurix有望获得总计高达 25 亿美元的未来潜在里程碑以及未来产品的特许权使用费。
而在本月初，Nurix与吉利德已宣布延长正在进行的合作；该合作始于2019年，在此前协议的基础上又增加了两年期限。根据新协议，Nurix将获得1500万美元的延期费，并有资格获得高达7350万美元的临床前里程碑和潜在的未来许可付款，以及总计高达17亿美元的潜在未来开发，监管和销售里程碑以及分级版税。结合此前达成的协议，Nurix与吉利德累计潜在合作金额超41亿美元。
一、关于STAT6
STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。
STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。
STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。
据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。
二、关于Nurix
Part.1
平台优势
Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。
Part.2
管线及重点药物介绍
公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。
公司重点药物包括：
1、NX-5948：是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，目前正在开发用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。除肿瘤适应症外，在动物模型中，NX-5948被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。根据正在进行的AACR会议中展出的数据，更加印证NX-5948在涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病中的治疗潜力。
1a/1b期临床试验的最新数据显示：（1）NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药。（2）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（3）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（4）在所有测试剂量中，NX-5948均表现出良好的耐受性，没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是，没有发生心房颤动或高血压。
2、NX-2127：是可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一种新型双功能分子，由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。
在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体，产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）报告了完全缓解（CR），这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%。与2022 ASH会议上公布的早期结果，即ORR为33%相比有所提高。
3、NX-0479：是一种选择性口服IRAK4降解剂，能够靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，能够阻断toll样受体（TLR）和促炎性IL1细胞因子受体家族（IL1Rs）下游的炎症反应，在类风湿关节炎和其他炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用前景。
4、NX-1607：是第一个进入临床阶段的CBL-B 抑制剂，目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b 期剂量递增/扩展试验，以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学 (PK/PD) 和初步研究结果。公司预计将在 2024 年展示NX-1607试验的 1a 期剂量递增部分的数据，并确定剂量以实现 1b 期队列扩展。
2024年3月，公司在2024 ASC上首次披露了 NX-1607 的最新研究发现和药物结构。作为一种靶向CBL-B蛋白的分子胶，NX-1607将其锁定在一个封闭和无活性的构象中，从而降低T细胞激活的阈值。该药物在改善分子特性的同时，将酶效提高10000倍以上；在多种模型中，采用单药NX-1607可诱导抗肿瘤反应；将NX-1607与Anti-PD-1联用，提高多模型生存能力；此外研究显示，NX-1607具有良好的体外安全性。初步PK数据表明，NX-1607的剂量暴露呈正比，在5至50mg剂量范围内的平均半衰期为6至8小时。
Part.3
财务情况
截至2023年11月30日，公司全年（12个月）收入7700万美元，相较于2022年的3860万美元，同比增长99%；主要由于本期间获得产品开发的里程碑和许可期权行权付款，来自于赛诺菲和吉利德。研发费用1.891亿美元，相较于2022年的1.845亿美元，同比增加2.5%。一般和行政费用为4290万美元，相较于2022年的3800万美元12.9%。
截至2023年11月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.953亿美元。
赛诺菲在STAT6的布局
2023年7月，赛诺菲与Recludix Pharma达成战略合作，共同开发和商业化潜在“first-in-class\"口服小分子STAT6抑制剂，用于免疫和炎症疾病患者。根据协议条款，Recludix获得1.25亿美元的近期付款，并可能根据未来里程碑获得超过12亿美元的款项。赛诺菲将拥有小分子STAT6抑制剂的全球权利；Recludix负责将STAT6抑制剂从临床前研发推进到2期临床；此后，赛诺菲将承担药物的全球临床开发和商业化。
参考资料
1、公司官网
2、杨柳青.STAT6（YE361）在霍奇金淋巴瘤中的表达及预后研究[D].新疆医科大学,2022.DOI:10.27433/d.cnki.gxyku.2022.000029.
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(凯莱英)
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