不管是全球还是中国的药物研发中，抗肿瘤药物都占据最大比重。从国家药监局药品审评中心近两年发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告》和《药品审评报告》来看，中国抗肿瘤创新药研发取得显著进步，迎来众多突破，包括靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等，新药临床试验数量不断攀升，临床试验实施效率和质量逐步提高。
在抗肿瘤创新药市场，在政策引导和市场倒逼之下，一批有资金、研发实力的本土药企开始进行差异化布局，也涌现出一些优秀的国产抗肿瘤新药，并成功实现“授权出海”。
抗肿瘤药 物成热门研发领域
《中国新药注册临床试验进展年度报告》和《药品审评报告》显示，我国新药临床申请（IND）和新药上市申请（NDA）治疗领域分布上以抗肿瘤治疗领域为主。另据药智数据显示，2016年至2022年，超70%的上市1类新药为抗肿瘤药物。
2021年，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》，首次对中国新药注册临床试验现状进行全面汇总分析。截至目前，该系列报告共发布三份。新京报记者盘点三份报告发现，无论是化药、生物制品，还是后来兴起的细胞和基因治疗，抗肿瘤药物均是新药临床试验的热门适应症领域。其中，2021年报告数据显示，近三年中，各年的化药临床试验数量前10位品种中，均有50%以上品种为抗肿瘤药。2022年报告则新增对细胞和基因治疗品种的分析，共登记46项细胞核基因治疗产品类临床试验，适应症仍以抗肿瘤药物为主。
国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》数据也显示，2023年批准的化药和生物制品的临床试验中，涉及抗肿瘤适应症的项目分别为521个和478个，远远领先于排在第二位的适应症“皮肤及五官科药物”（分别为178个和87个）。
从靶点来看，2020年前10位靶点分别为PD-1、CYP51A1、VEGFR、PD-L1等，有9个靶点的药物适应症领域集中在同一适应症领域，其中7个靶点的药物品种的适应症超过90%的占比集中在抗肿瘤领域。生物制品适应症同样以抗肿瘤药物为主。
2021年登记临床试验的前10位靶点分别为PD-1、PD-L1、VEGFR、HER2等，5个靶点（PD-1、PD-L1、HER2、EGFR和CD3）的药物适应症超过90%集中在抗肿瘤领域，4个靶点（PD-1、PD-L1、HER2和EGFR）的药物适应症全部集中在抗肿瘤领域。2022年报告则未对靶点进行总结，仅在细胞和基因治疗品种的临床试验中提及，以靶向CD19为主的自体T细胞类临床试验数量位列第二。
“国内与全球抗肿瘤创新药研发都聚焦患者未获满足的临床需求进行创新探索。就目前来看，我国抗癌药研发相比国际药物研发水平还存在一定差距。”恒瑞医药相关负责人对记者表示，中国抗肿瘤创新药的研发仍面临巨大挑战，主要表现为源头创新储备有待提高（基础研究能力有待提高、转化能力待构建）、靶点开发同质化现象有待改善、临床研究能力有待提高等多个方面。
部分同类靶点研发“内卷”严重
上述2021年报告提及，药物作用靶点在近三年中均相对集中，PD-1和PD-L1更是尤为突出，适应症也主要集中在抗肿瘤领域。
以被业内称为“内卷之王”的PD-1/PDL-1抗体为例，截至今年3月，国内已有16款PD-1/PD-L1免疫抑制剂上市，4款为进口，12款为中国原研。从国内的研发管线布局来看，针对PD-1/PD-L1靶点仍是新药研发热点方向之一。
4月18日，记者查询丁香园Insight数据库看到，抗肿瘤新药研发热门靶点中，CD19、HER2、EGFR、PD-L1、CLDN-18.2排在前五位，项目总数均超过100个。其中，PD-L1有103个在研项目，积极项目占比74%（项目终止或被企业从研发管线移除或无新研发进展等被视为非积极）。排在第一位的CD19的项目总数多达191个，积极项目比例却仅为56%。
除PD-1/PDL-1抗体外，被誉为“生物导弹”的ADC（抗体偶联药物），也已成为当下新晋热门“内卷赛道”，竞争异常激烈。ADC被认为或将成为下一个平台级产品，2023年全球已上市ADC销售额破百亿美元。中国首个ADC于2014年获批进入临床试验，此后国内ADC临床研究呈现快速增长趋势，与全球趋势同步。
智慧芽全球新药情报库数据显示，截至目前，国内已有7款ADC获批上市，还有1180个ADC临床试验项目在开展，除20款药物正在进行三期临床试验外，其他大多处于早期研发阶段。从适应症来看，晚期恶性实体瘤、HE2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌竞争激烈，临床试验数量分别为124个、75个、34个，而针对HE2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌的临床试验数量也呈上升趋势。
另据捷信医药提供的ADC研发靶点数据来看，ADC药物靶点主要集中于HER2、CLDN18.2、TROP2，国内针对此三大靶点的ADC类临床试验数量占整个ADC临床试验的43%，竞争异常激烈。而HER2是目前ADC赛道最火热的靶点，除已经获批的3个ADC外，国内还有11个该靶点的ADC已进入到2/3期临床阶段。
无论是“内卷王”PD-1/PD-L1免疫抑制剂还是火热的ADC，抑或是其他热门靶点，同质化的扎堆研发，势必造成赛道拥挤，竞争激烈，为未来的市场带来巨大的挑战。
“新药同质化开发会占用大量临床资源，低水平内卷浪费药企资金。”太平洋证券医药行业分析师霍亮博士告诉新京报记者，靶点扎堆是我国创新药行业的顽疾，占用大量医院和受试者资源的同时，也在弱化企业的竞争力。以KRAS G12C突变为例，国内该靶点已有超过20款管线进入临床阶段，而携带该靶点的国内患者每年仅新发约3-4万人，可以预见，排序靠后的管线，其注册和商业化前景会很黯淡，造成了临床资源和企业资金的双重浪费。
霍亮博士认为，肿瘤新药研发要规避“靶点扎堆”，可以通过基础和转化医学研究开发新靶点药物，如难成药靶点KRAS G12D等；也可以利用新老靶点药物开发竞争格局良好、未满足临床需求大的瘤种，如、肾癌、HER2/KRAS G12C/NTRK泛癌种等；还可以开发符合国情、成本可控的新型治疗方式，如靶向蛋白降解剂、mRNA肿瘤疫苗等。
政策引导向高质量创新迈进
“成熟的靶标，对药企而言，无论是风险还是经济成本都能有相应的降低。然而，从肿瘤治疗的方面去考虑，由于肿瘤的异质性，肿瘤的不断耐药，需要更多的创新药和差异化治疗去满足更多肿瘤患者的需求。我们对创新药的认识要转变，要以临床价值，以市场需求来综合评估。”捷信医药创始人林峰表示，创新药不仅是全球首创、填补临床空白的新药创新，也包括同类药物最佳的创新，以及打破垄断、促进竞争、为患者提供更多治疗选择的创新。
“在中国新一轮经济和产业结构深度转型背景下，以‘同质化竞争’是生物医药研发周期当中必要的一环。创新药高水平的、完全自主创新的发展阶段进入良性循环，需要依托医药领域创新研发的高水平发展。”华东医药相关负责人对新京报记者表示，高质量创新发展需要予以时间成长发展。政策层面正在不断总结当前产业发展现状的经验，不断推出更多以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念的政策，促进抗肿瘤药科学有序地开发。
在推进审评审批不断提速的同时，CDE强调以临床价值为导向、以患者获益为核心的药物研发理念，引导医药企业差异化创新，为此制定《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，推动生物医药研发早日惠及更多有治疗需求的患者。此外，《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（试行）》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》等系列技术指导原则，均是以解决临床需求为目标，为规范和指导创新药物研发提供可参考标准，推动研发差异化布局。
2023年8月25日，国家药监局发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，并在政策解读时明确提出，某药品附条件批准上市后，原则上不再同意其他机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。
“监管是减少新药同质化开发、节约临床资源的直接途径。”霍亮博士表示，全行业基础科学和转化医学水平的提升无法一蹴而就的同时，部分药企又有快速堆叠管线以提升市值/估值的诉求，去做一个已被验证的靶点可能是一种“高性价比”的选择，往往无试错成本。对此，资本市场调节的能力是有限的。防止临床资源的过度浪费，需要来自药监部门的强力监管，上述征求意见稿便承担了这一重要任务，对减少创新药的同质化开发、节约临床资源有较大的促进作用，利好差异化明显、First-in-Class（同类首创）管线占比较高的创新药企。
同质化竞争下的差异化突围
政策推动和市场倒逼之下，随着创新药逐步成为医药企业研发主流的趋势增强，本土药企的研发投入力度有望进一步加大，同时新药研发逐步向差异化方向发展。
记者从恒瑞医药、复星医药、健民集团、长春高新、盟科药业、诺泰生物、海普瑞、君实生物、丽珠集团、微芯生物、前沿生物、康诺亚、泽璟制药、诺诚健华等众多上市药企的年报及公告中，均看到对创新药差异化布局的描述，一些企业持续优化和推进研发管线，并已取得一定成效。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进院长在“2023抗肿瘤新药及肿瘤治疗年终大盘点”会议上就曾指出，我国“First-in-class”原研产品已经不在少数，并且诸多产品正在研发过程中。
“要开发真正的First-in-Class药物，需重视基础研究和转化研究，这有待各方共同努力，共同促进中国抗肿瘤药物的研发。”恒瑞医药相关负责人说道。在华东医药相关负责人看来，持续创新和国际化是改变研发“内卷”、赛道“同质化”的动力。企业除了应差异化和前沿性创新产品管线布局，还要持续提升产品国际化运作能力，构筑属于企业自身的核心竞争力。
2019年，中国自主研发的抗肿瘤药BTK抑制剂泽布替尼以“突破性疗法”的身份在美国获批上市，实现了中国原研创新药出海“零的突破”。2023年更是被称为中国药企的“出海”元年。据医药魔方2023年12月21日披露的数据显示，2023年，国内共发生了近70笔创新药License-out（海外授权）交易，已披露交易总金额超350亿美元。交易数量持续增长，对外授权交易规模不断刷新。抗肿瘤创新药方面，2023年有4款中国原研抗肿瘤新药在海外获批，分别是获欧洲药品管理局批准的替雷利珠单抗，获美国食品药品监督管理批准的阿伐替尼、特瑞普利单抗和呋喹替尼。
“中国的肿瘤负担非常沉重，这对中国药企的新药研发实力提出了新的要求，同时也促使中国新药研发能力的‘蜕变’。这几年已能真切感受到中国创新药发展的良好趋势。越来越多的中国原研新药走出国门，这不仅彰显了中国新药的研发实力，也给中国新药研发更多的信心。”林峰认为，随着中国抗肿瘤领域新药研发的进展，以及中国新药研究政策的支持，中国目前的市场环境非常有利于发展创新药，也具备发展创新药的很多有利条件，如人口众多，市场潜力大，医药领域人才数量全球领先，临床研究资源丰富，并且新药审评审批制度基本与国际接轨。新药研发不易，创新更难，但只要在前进，结果就一定是朝着更好的方向发展。
by 新京报
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