•TIVDAK是第一个在既往接受过治疗的复发性或转移性宫颈癌患者中获得积极总体生存数据的抗体偶联药物（ADC）
•从加速批准转为完全批准时基于全球3期研究的积极结果，该研究证明TIVDAK与化疗相比具有总体生存获益
Jiuzhou News
2024年4月29日，辉瑞和Genmab公司宣布美国FDA完全批准TIVDAK(tisotumab vedotin-tftv）用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。
此次批准基于全球随机3期innovaTV 301临床试验（NCT04697628）的结果，该试验达到了主要终点，证明与接受化疗的既往复发性或转移性宫颈癌成年患者相比，接受TIVDAK治疗的患者的总生存期（OS）受益。次要终点无进展生存期（PFS）和确认的客观缓解率（ORR）也达到。
InnovaTV 301研究表明，与化疗相比，死亡风险降低了30%（风险比[HR]：0.70[95%CI：0.54-0.89]，双侧p=0.0038）。接受TIVDAK治疗的患者的中位OS为11.5个月[95%CI：9.8-14.9]，而化疗的患者的中位OS为9.5个月[95%CI：7.9-10.7]。
InnovaTV 301生存期数据
InnovaTV 301无进展生存期数据
InnovaTV 301亚组间OS和PFS数据
InnovaTV 301缓解率数据
InnovaTV 301安全性数据
sBLA申请获得了优先审查指定，该指定由FDA授予可能在治疗方面提供重大进展或可能在没有足够治疗情况下提供治疗的药物。TIVDAK最初于2021年9月在美国获得FDA加速批准，基于inovaTV 204关键2期单臂临床试验的肿瘤缓解和缓解持久性，该试验评估了TIVDAK在既往治疗过的复发性或转移性宫颈癌患者中的作用。
关于宫颈癌
复发性和/或转移性宫颈癌是一种极具破坏性且大多无法治愈的疾病，高达15%的成人宫颈癌患者在诊断时出现了转移性疾病，而对于早期患者，高达61%会出现疾病复发。据估计，到2023年，美国将诊断出超过13960例新发浸润性宫颈癌病例，并将有4310名成年人死于该病。
关于innovaTV 301试验
innovaTV 301试验（NCT04697628）是一项全球性、1:1随机、开放标签3期试验，评估TIVDAK(tisotumab vedotin-tftv）与研究者选择的单药化疗（拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）对502名复发或转移性宫颈癌患者进行了研究，这些患者在复发或转移性宫颈癌中接受了化疗。
患有鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌组织学的复发性或转移性宫颈癌患者，以及化疗双联+/-贝伐单抗和抗PD-(L)1药物（如果符合条件）治疗期间或之后疾病进展的患者均包括在内。主要终点是总生存期，次要终点是无进展生存期和客观缓解率。
关于TIVDAK（tisotumab vedotin-tftv）
TIVDAK(tisotumab vedotin-tftv）是一种ADC药物，由Genmab公司针对组织因子（TF）的人单抗和辉瑞的ADC技术组成，该技术利用蛋白酶可裂解的接头，共价连接微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）到抗体。
小结
目前临床在研的TF ADC药物并不多，包括TIVDAK在内共有3款药物，另外两款分别为乐普生物的MRG004A和Exelixis公司的XB-002。这3款TF ADC的连接子毒素都是缬氨酸-瓜氨酸（vc）-MMAE，乐普生物的MRG004A采用GlycoConnectTM定点偶联技术，提高分子的稳定性。与另外两款TF ADC不一样，MRG004A在抗体Asn297残基上定向偶联消除了Fc与NK细胞上表达的CD16a结合，消除了ADCC活性，提高了潜在的安全性。
TIVDAK结构式
TF ADC目前在研的并不多，其实从其临床数据上就能看出一部分原因了。ADC药物作为定向的化疗药物，其主要能力在于杀伤肿瘤上，一般会有较高的ORR数据，但TIVDAK在末线宫颈癌这个适应症里，ORR只有十几，并且DOR不占优，这些早期数据都足以阻拦了一大部分同业竞争者了，只能把这款药物的最终获益依托在生存期上面了。从这次实验的生存期改善来看，其实达到临床获益和统计学意义是有较大风险的，毕竟OS仅延长2个月，HR仅为0.70。
像今年1月份，吉利德公布了TROP2 ADC药物Trodelvy治疗末线NSCLC的3期EVOKE-01研究结果，未能达到总生存期的主要终点。依托单独的ADC药物去延长患者的生存期，显然是一件比依托免疫药物更加困难的事。
参考资料
1..com/Investors/News/news-details/2024/FDA-Grants-Full-Approval-for-TIVDAK-to-Treat-Recurrent-or-Metastatic-Cervical-Cancer/default.aspx
2.
(九洲药业)
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