来源：阿法纳生物（本文转载已获阿法纳生物公众号授权，二次转载请联系原作者。）代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease, MAFLD）是常见慢性肝病，特征是肝细胞内脂肪堆积，与代谢综合症密切相关，包括肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等，易发展为肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。现有临床策略主要为生活方式的干预，当前尚无特异性针对代谢脂肪性肝病的药物，临床缺乏有效的治疗手段。全球约25%的人口患有MAFLD，已对人类健康构成严重威胁，也给公共卫生系统带来沉重负担。预计到2030年，全球MAFLD治疗市场规模将达到205亿美元，年均复合增长率（CAGR）为33.3%。王育才教授团队近期在Nano Letters 杂志上发表了题为“Helper Lipid-Enhanced mRNA Delivery for Treating Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease”(10.1021/acs.nanolett.4c01458)的研究论文。研究人员从MAFLD的疾病特点出发，发现非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）两种模型鼠肝脏均出现甘油三酯显著积累、脂滴大量聚结的现象。研究发现在这两种MAFLD模型中小鼠肝脏磷脂酰胆碱均显著缺乏，并且验证了肝脏磷脂酰胆碱含量和肝细胞脂滴面积呈负相关，说明调控肝脏磷脂酰胆碱含量可能是减少脂滴聚结、治疗MAFLD的潜在重要途径。
肝细胞靶向性LNP优化方案及治疗效果示意图MAFLD疾病中肝脏磷脂酰胆碱含量和肝细胞脂滴面积呈负相关研究人员发现通过调控LNPs中辅助脂质种类，实现高效肝细胞靶向递送mRNA。与现有获批的LNPs体系相比，使用POPC作为辅助脂质的POPC-LNPs在肝脏中的转染效率提高了3.96倍，在肝细胞中显示出2.49倍的mRNA转染效率。该研究为靶向性的脂质纳米颗粒优化开辟了全新的道路。此外，该研究还利用优化的POPC-LNPs递送体系开发了针对代谢相关脂肪性肝病的mRNA药物，并在临床前实验中验证了其卓越的疗效，该药物具有临床应用转化前景。
CTP-磷酸胆碱胞苷基转移酶a mRNA（mCCT）在细胞水平调节磷脂酰胆碱合成
真核细胞合成磷脂酰胆碱的约70%来自于肯尼迪（CDP-胆碱）途径，而CTP-磷酸胆碱胞苷基转移酶（CCT）是肯尼迪途径的关键酶和限速步骤。研究人员合成了表达CCT蛋白的mRNA（mCCT），并在细胞水平验证了mCCT调节磷脂酰胆碱合成的能力。使得mCCTa转染到HepG2细胞后翻译成CCT蛋白，在对照组中，CCT蛋白进入细胞核不发挥作用，而在油酸（OA）诱导模拟的疾病组中，CCT蛋白定位到脂滴表面，合成磷脂酰胆碱从而调节脂滴的大小。
POPC-LNPs增加肝细胞靶向及增强LNP的内含体逃逸提高2.49倍的mRNA表达为了简单且高效地将mCCTa精准递送到肝细胞中，研究人员提出了仅改变辅助脂质实现特定细胞靶向的方案。通过筛选不同的辅助脂质，发现POPC-LNPs体系显著提高了LNP肝脏富集及mRNA表达效率。进一步对mRNA和内含体的共定位分析可知辅助脂质POPC能够增强LNP的内含体逃逸，从而增加mRNA表达。流式分析可知与FDA批准的DSPC-LNPs相比，POPC-LNPs在肝细胞中显示出2.49倍的mRNA转染效率。使用POPC-LNPs体系包载mCCT，形成mRNA-LNP药物LNPmCCT。研究人员在NAFL和NASH模型上均验证了LNPmCCT治疗MAFLD疾病的能力。0.375 mg/kg给药剂量下，仅三次治疗便可以恢复小鼠肝脏的组织结构并恢复血清ALT、胆固醇、肝脏甘油三酯和丙二醛的异常升高现象；透射电镜观察到治疗后肝细胞脂滴减少；实时定量荧光PCR检测到治疗后一系列炎性因子mRNA表达下降以及纤维化因素a-SMA的mRNA表达下降，说明LNPmCCT治疗降低了MAFLD小鼠肝脏炎症。
LNPmCCT治疗MAFLD效果优于多烯磷脂酰胆碱（PPC）和阿伐他汀钙片（AC）进一步将LNPmCCT与临床常用辅助药物（非处方药）多烯磷脂酰胆碱（PPC）及降血脂的药物阿伐他汀钙片（AC）对比。LNPmCCT更好地恢复了小鼠肝脏组织结构，并且在血清AST、胆固醇、丙二醛、肝脏甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸的指标上均显著优于PPC。在NASH模型上，与AC相比，LNPmCCT治疗显著减少了肝脏炎性细胞的聚集，更好地恢复了小鼠肝纤维化。这一研究通过辅助脂质调节有效实现了LNP靶向特定细胞的功能，达成相应LNP的优化策略，为MAFLD的治疗开辟了新的道路，也为其他肝脏疾病的治疗提供了可借鉴的经验。随着mRNA疗法在临床上的不断应用和发展，相信未来将有更多的疾病能够通过这一革命性的技术得到有效治疗，也将推动整个医学领域向着更加精准、高效和个性化的方向发展。阿法纳生物在肿瘤疫苗、癌前病变药物以及感染性疫苗等领域已取得显著进展，并即将进入临床阶段。针对由特定蛋白质（如酶、抗体等）缺失或功能缺陷引起的疾病，阿法纳生物通过外源性蛋白补充或替代疗法实现了创新性突破。这不仅是新药开发的热点领域，更是mRNA药物未来的重要方向。公司将继续在代谢类疾病等领域深入研究蛋白替代疗法，致力于加速临床应用与成果转化，推动医疗技术的前沿发展。
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