在2023年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)主席研讨会现场,当墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Ben Solomon教授将ALINA研究的幻灯翻页至主要终点——无病生存期(DFS)的瞬间,全场的空气仿佛都为之凝固:阿来替尼将ALK阳性肺癌患者术后的复发或死亡风险降低了76%,近九成患者术后3年无病生存。在以精准治疗手段治愈肺癌的道路上,人类又迈进了一大步。
紧随其后的2024年,肺癌领域多项重磅成果陆续到来,仿佛预示着靶向治疗刚问世时,业内知名专家给出的“肺癌将被治愈”的预言即将照进现实。4月,基于ALINA研究,阿来替尼被FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后的辅助治疗,标志着靶向治疗首次进军早期可手术的ALK阳性肺癌人群。2024年ASCO会议,辉瑞、阿斯利康等多家公司的肺癌研究入选Late-breaking abstract(LBA)。近期,阿来替尼用于辅助治疗的新适应症也即将在中国获批。
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与肺癌的博弈是一场没有硝烟的战争,在精准治疗理念指引下,如今的局面汇聚了几代人的上下求索:基础研究的发展揭示了肺癌发生和发展的复杂机制。而创新药研发又为科学成果转化提供了有力载体,为患者带来新的希望:更精准的药物、更多的治疗选择、更长的生存期,更高的生活质量,以及更多“治愈”的可能。
而其中不得不提及的一家企业便是罗氏。在“将肺癌精准治疗进行到底”这条路上,既有挑战又充满收获,而罗氏一路前行、不断求索,成为这一领域的先行者、推动者。
回首来时路,踏上研发“精准”浪潮
肺癌精准治疗源于1984年EGFR突变的发现。至今,已有超过10个驱动基因被认为与肺癌的发生明确相关。
肺癌的发病率长期位居全球所有癌症首位,意味着市场的“蛋糕”足够大,多数企业仅需在其中1~2个靶点上有产品获批即可立足。而罗氏的志向则远不止于此:目前,罗氏在EGFR、ALK、NTRK、ROS1等多个突变位点中均有靶向药物获批,覆盖靶点的全面程度领跑整个行业。
2013年,罗氏第一次射中靶心,FDA批准第一代EGFR-TKI厄洛替尼用于一线治疗EGFR突变晚期NSCLC,成为当时肺癌靶向药研发的两枚“当红炸子鸡”之一,特罗凯商品名在医药界广为知晓。
2015年,罗氏又在另一重要靶点——ALK突变中取得突破,第二代ALK抑制剂阿来替尼获得FDA通行证,用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者,并于2017年11月被FDA批准作为ALK阳性肺癌治疗的一线用药。
在肺癌中,ALK“钻石突变”的称号如今已人尽皆知。而回顾过去,第一代ALK靶向药虽然对比化疗获益显著,但疗效改善幅度横向对比同时期的第一代EGFR靶向药并不特别突出。某种程度上,正是阿来替尼让ALK作为“钻石靶点”,又延伸了一层含义:该靶点突变的肺癌不再只是稀有,还意味着患者有一点 “运气”,可以通过靶向治疗实现长期高质量生存。
具体而言,第二代ALK抑制剂在研发阶段的重要目标是克服第一代ALK抑制剂的耐药、不良反应及脑转移控制不佳问题,而阿来替尼在三个方面全部收获圆满结果:对照克唑替尼,阿来替尼不仅降低脑转移风险多达84%,而且即便截至2024年,阿来替尼仍是唯一在III期研究的5年生存率方面取得明显改善,以及唯一3~4级不良反应发生率更低的ALK-TKI。从这个意义上来说,阿来替尼是唯一完全实现了二代TKI研发愿景的划时代产品。
不止于此,考虑到不同人种的不同基因谱可能导致“同病同药不同效”,罗氏特别为阿来替尼开设了ALESIA、J-ALEX两项额外III期研究。结果显示,亚洲人群的获益趋势较全球人群更大,阿来替尼用于亚裔人群中的精准疗效得到多重精准验证。2020 WCLC会议上,中国真实世界数据发布,接受阿来替尼一线治疗的患者ORR 89.7%,CNS ORR 95.6%。阿来替尼在中国上市近6年来,已有7万多名ALK阳性肺癌患者接受治疗。
2019年,针对罕见基因突变的恩曲替尼又获FDA加速批准,可用于治疗携带NTRK基因融合及ROS1基因突变的NSCLC患者,成为了FDA批准的第三款“不限癌种”抗癌疗法。
当越来越多驱动基因阳性肺癌患者从靶向药治疗中获益时,新一轮肺癌治疗革命又接踵而至,免疫疗法乘势而上,为无基因突变肺癌人群带来延长生命的希望。这次罗氏同样没有缺席,且将精准研发理念在免疫疗法开发中一以贯之。
全球首个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗,其开展的关键III期研究IMpower110,锁定PD-L1高表达晚期NSCLC患者,OS获益证明其单药一线治疗完胜化疗,于2020年获FDA批准,成为PD-L1高表达转移性NSCLC一线疗法,给患者带来“无化疗”的治疗选择,使更长的生存期、更高的生活质量成为可能。
“创新”拓宽边界,攀越最困难的山峰
罗氏拥有丰富的肺癌精准治疗产品管线,然而现今肺癌靶向药市场竞争可谓日益激烈,如何将产品拓展到更多用药人群,成为制药企业发展的核心目标。
只是新药研发成功多少还带着点运气,适应症人群拓展则更考验公司的硬实力。其中既包含对临床需求的深入洞察、对肺癌治疗的透彻理解,也需要缜密的产品开发和生命周期管理策略。
罗氏肺癌管线产品在患者人群拓展上,仍然实现了精准突破。
罗氏将通常认为用于晚期不可切除NSCLC的治疗药物,拓展用于可切除患者的辅助治疗,以及为原本不能根治性切除的患者创造手术机会,为他们赢得“治愈”的可能。
其中,阿来替尼凭借ALINA研究积极数据,已获FDA批准用于早期ALK阳性NSCLC患者手术切除后的辅助治疗,也是目前唯一获批用于辅助治疗的ALK抑制剂。
研究结果显示,在术后2年的复发及转移高危时间段内,阿来替尼可有效降低肺癌复发和转移风险。随访时间延长至3年,阿来替尼与标准化疗在无病生存期(DFS)率上的差异高达约35%。与此同时,阿来替尼在延缓和降低NSCLC患者脑转移及死亡风险方面也表现出显著差异,与对照组相比,中枢神经系统疾病复发或死亡风险下降了78%。
阿来替尼用于辅助治疗的新适应症也在中国递交申请,预计近期可能被批准。
无独有偶,此前阿替利珠单抗依据IMpower010的研究结果,也取得辅助治疗适应症。其在中国获批单药用于PD-L1阳性(肿瘤细胞TC≥1%)、经手术切除、接受铂类化疗后的II-IIIA期NSCLC患者辅助治疗,成为全球和中国批准的首个非小细胞肺癌术后辅助免疫治疗产品。
近日的ASCO上,IMpower010研究5年随访数据再次作为LBA重磅公布,研究结果显示,阿替利珠单抗辅助治疗在主要分析人群中的5年DFS率高达53.2%,且DFS获益持续转化为积极的总生存(OS)获益趋势。作为该领域内唯一公布5年随访数据的里程碑式临床研究,IMpower010为免疫辅助治疗后患者长期预后的评估提供了坚实的科学依据,这对于未来可手术NSCLC的治疗策略优化具有重要意义。
在突变人群的新辅助治疗方面,罗氏也率先启动一项II期NAUTIKA1研究
(NCT04302025),评估对存在ALK、ROS1、NTRK和BRAF驱动基因改变的可切除NSCLC患者,采用对应TKI作为新辅助治疗的有效性和安全性。已有的ALK阳性队列初步数据分析显示,接受阿来替尼新辅助治疗患者,可达成良好的病理缓解效果,部分患者实现降期并接受根治性肿瘤切除手术,且安全性良好,无患者因治疗导致手术延迟。
目前,“早肺”适应症正成为罗氏肺癌产品线开发的重兵布局之地,有望帮助更多患者实现长期无病生存,也实现产品研发的精准差异化。
此外,罗氏没有放弃肺癌治疗中最难攀越的山峰。
肺癌患者NSCLC约占85%,另有15%是小细胞肺癌(SCLC)。SCLC恶性程度高,尚未发现明确驱动基因,是业内公认的研发高失败率领域,多家公司的不同产品都曾在这里折戟,患者总生存期一直止步不前。
罗氏同样有产品在SCLC适应症开发上遭遇坎坷,然而在直面困境、不断尝试后终于收获正果:基于IMpower133,阿替利珠单抗联合化疗成为近30年来全球首个对比化疗,用于SCLC一线治疗可为患者带来显著生存获益的治疗方案,亦引领SCLC进入免疫治疗时代。
目前,阿替利珠单抗在中国已拥有4项肺癌相关适应症,数量位居所有已上市PD-1/PD-L1抑制剂首位。
与此同时,2023年阿来替尼营收达15.02亿瑞士法郎(约合16.6亿美元),是目前全球销售额最高的ALK抑制剂。阿替利珠单抗营收37.66亿瑞士法郎(约合41.7亿美元),同比增长9%,其中辅助NSCLC治疗适应症是增长驱动力之一。
ALK和PD-1/L1两个靶点,毋庸置疑已是新药研发的红海,罗氏却依然能够脱颖而出,在激烈竞争环境,产品持续保持销售额领先地位,足见其在肺癌领域的物精准开发策略赢得了市场和临床的认可。
肺癌慢病化时代,为“治愈”寻求更优解
精准治疗推动肺癌慢病化时代到来,也推动着肺癌临床治疗需求的转变:未来延长生存时间或不再是唯一追求,促进疾病早诊断早治疗、开展全病程管理、减少药物不良反应、让患者有更高的生活“幸福指数”,成为新的研究方向。
罗氏的愿景是“先患者之需而行”,在逐步实现肺癌治疗慢病化的背景下,让患者的生命更有价值,罗氏仍不断在为患者寻找更优解决方案。
肿瘤治疗耐药问题,一直是临床治疗的棘手问题,主要原因是肿瘤细胞在药物打击后很容易再次产生突变。
罗氏对现有管线产品的耐药机制进行了深入研究。如阿来替尼治疗后,目前不论是ALK-TKI获得性耐药,还是ALK依赖性耐药,均有对应的解决方案。可根据耐药原因,联合其他靶向药物、阿替利珠单抗或贝伐珠单抗等,作为耐药后的治疗选择。
而在减少药物不良反应、提升肺癌患者生活质量方面,罗氏在新药研发早期,就将这一追求融入产品的开发目标。
还是以阿来替尼为例,不仅在III期研究中3~4级不良反应发生率低,且值得一提的是,阿来替尼一方面可顺利穿越血脑屏障,击败转移至颅内的癌细胞,另一方面又不会干扰正常细胞功能。临床治疗中,很少观察到患者出现认知功能障碍、情绪和言语变化等神经系统不良反应,这为长期生存患者奠定了正常工作、生活及社交的基础。
除此以外,业界可能还会思考,慢病化时代肿瘤患者需终身治疗,还需要更加便捷的给药方式。在此方面,罗氏又是全球最先精准捕捉到这一患者需求的跨国企业之一。其独特的“皮下注射生态圈”在相继覆盖了乳腺癌、血液肿瘤患者后,也惠及了肺癌患者人群。目前,阿替利珠单抗皮下(SC)注射剂型已在欧盟获批上市,适用于静脉制剂获批的所有适应症。与静脉输注需30 - 60分钟相比,皮下注射仅需约7分钟即可完成注射,对于患者的治疗体验和生活质量而言可带来质的改善。
罗氏对于“患者之需”的前瞻思考,令不少由罗氏走出的“一小步”,成了肺癌治疗迈出的“一大步”。今年,罗氏制药进入中国恰好30年,这也是罗氏在精准治疗之路上,引领行业走得更优、更远的30年。
相较于其他制药巨头,罗氏实现肺癌精准治疗具备一项关键优势:公司制药与诊断业务双管齐下的布局,更能帮其深度理解肺癌精准诊疗,助推肺癌早诊断早治疗,为肺癌新产品及新适应症研发赋能。
如今,肺癌精准治疗的历史车轮仍在滚滚向前,寻找新的肺癌治疗生物标志物,尝试更多组合疗法如免疫治疗联合靶向药物、双免疫疗法、免疫治疗联合等,持续探索已有药物治疗耐药后的接续方案,将CAR-T、TCR-T、细胞治疗等新技术应用于肺癌治疗,都在成为肺癌治疗新的探索方向,提示行业还需做更多深入研究。
相信下一个30年,肺癌精准治疗还会有更多突破和惊喜,为肺癌患者不断延续的生命带来更多的创新获益和价值。
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