有人说，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。但实际上，过去五年，FDA批准的新药仍以小分子化学药为主，2019-2023年占比分别为65%、62%、56%、46%、55%。小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在大分子药物的快速发展浪潮中稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中，小分子药物，尤其是近年来异军突起的长效注射小分子，正展现出前所未有的活力与潜力。
小分子药物的进化
在过去的几十年里，人们对分子特性的理解和在设计中纳入相关原则方面已经取得了实质性的进展。
这也让不少人认为，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。实际恰恰相反，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步同时也为创新小分子药物开辟更多的机会。比如近两年火热的分子胶、PROTAC技术，直击小分子药物耐药性和不可成药靶点这两大痛点。当然，小分子药物的进化，也不止是依靠这种尚处在证明自身实力的革命性技术，吉利德的长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir，已经打破了外界对于小分子药物不适宜开发长效注射的固有认知，让市场看到了长效注射小分子药物的潜力。
起风
更多的长效小分子药物，需要借用高端给药技术的赋能，利用可生物降解高分子材料，才能实现缓释控释的效果，达到几周甚至几个月的长期疗效。比如，强生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，进行修饰并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，实现长达一到三个月的持久疗效，治疗非典型精神失常。
显然，随着人类对疾病认识的深入，长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力，正在被认知。而除了针对顺应性较差的患者群体，在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中，也开始逐渐起风。比如5月，强生公布其在研膀胱内靶向释放疗法TAR-210用于治疗非肌层浸润性膀胱癌患者的1期试验积极结果。这种长效小分子疗法，在31例患者可进行疗效评估，完全缓解率达到90%。
当然，长效给药制剂也面临一些技术挑战，比如，如何确定剂量大小和释放持续时间，这与药物效力和注射量限制有关；再比如，在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性的管理。但正如前文所说，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步，正在开创小分子药物的全新格局。如今，无疑是探索与开发创新小分子药物的最佳时机，一个充满可能的时代已经到来。
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