[2024 ADA年会前沿信息速递] 胰高血糖素样肽-1受体激动剂双周制剂GZR18注射液在肥胖成人群体疗效显著且安全性良好

发布时间：2024-07-04

2024年美国糖尿病协会（ADA）第84届科学会议于美国东部时间6月21-24日举办。甘李药业在本次会议中首次公布了GZR18注射液的Ib/IIa临床研究突破性进展（Late Breaking）结果（摘要编号：1858-LB）：创新型GLP-1受体激动剂GZR18在一项Ib/IIa期研究中使肥胖受试者减轻了18.6%的体重。GZR18注射液每周或每两周给药一次均能显著降低中国肥胖受试者的体重，并改善体质指数（BMI）、腰围以及其他心脏代谢风险因素，安全性、耐受性良好，这为其在超重或肥胖人群中进一步研发奠定了坚实的基础。


     GZR18注射液Ib/IIa期研究主要研究者、北京大学人民医院纪立农主任担任本次壁报展示讲者

                                                       关键结果一览

  • GZR18注射液每周一次（QW）和每两周一次给药（Q2W）治疗35周，在中国肥胖症受试者中平均体重减轻17.8%（QW）与12.8%（Q2W），相较安慰剂组（体重增加0.7%）分别减轻了18.6% 与13.5%。此外，GZR18还可改善受试者整体代谢情况。

  • 与同类药品相似给药周期的III期临床试验结果相比，本研究的GZR18注射液减重效果超过了司美格鲁肽2.4 mg（9.8%）和替尔泊肽15 mg（17.5%）在相同可比人群的研究数据。这表明，单靶点胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）双周制剂在治疗肥胖症方面的疗效可能与多靶点GLP-1RA类药物相当。

  • 该研究结果显示出GZR18注射液具有在每周一次和每两周一次给药频率下提供优于多靶点GLP-1RA类药物减重疗效的潜力。

  •                                                                前言

  • 过去20年，中国超重/肥胖及相关慢性病患病率迅速攀升4。研究预测，至2030年，中国成人（≥18岁）超重/肥胖率将达65.3%，儿童青少年（<18岁）将达47.4%2。GLP-1RA因其减重效果显著，广泛用于临床体重管理。甘李药业研发的新型GLP-1RA GZR18注射液在临床前研究中已表现出每周一次给药的可能性，并可显著降低动物体重。此次在ADA年会上公布的最新Ib/IIa期临床研究进一步评估了GZR18注射液在中国肥胖成人中的有效性和安全性。

  •                                    GZR18的分子设计及延长作用机制

  • GZR18是一种基于脂肪酸酰化设计的GLP-1RA，具有每周或每两周给药一次的潜力，其与人源GLP-1分子的同源性高达94%。GZR18在人源GLP-1肽链基础上进行了3处氨基酸位点修饰，从而将脂肪酸酰化选择性限制到第26位赖氨酸上。GZR18选用22碳脂肪二酸侧链，与白蛋白强力且可逆结合，从而延长作用时间。多肽主链和脂肪酸侧链由2个OEG（3,8-二氧代氨基辛酸）间隔子和1个L-谷氨酸连接子连接，使GZR18肽链在体内与白蛋白的物理距离更近，利于空间折叠，降低药物降解，延长半衰期6。GZR18独特的分子设计优化其与GLP-1受体的亲和力，减少GLP-1受体介导的胃肠道反应，提高药物耐受性。给予适当的滴定给药方案，GZR18注射液有望实现更高的治疗剂量，以期实现更好的治疗效果。

                                                            主要研究结果

    GZR18注射液在中国肥胖受试者中的减重疗效优于安慰剂。治疗35周后，GZR18 QW组体重较基线的平均变化差值为-16.5 kg（95%CI：-19.9 kg, -13.1 kg）；体重与安慰剂组的差值达-18.6%（95%CI：-25.5%, -11.6%）。同时，GZR18 Q2W组体重较基线的平均变化差值为-11.3 kg（95%CI：-15.4 kg, -7.2 kg）；与安慰剂组的平均变化差值达-13.5%（95%CI：-21.0%, -6.0%）。

  • GZR18注射液在肥胖受试者中表现出良好的安全性和耐受性。治疗期间最常见的不良事件（AE）为胃肠道反应，多呈轻至中度，与GLP-1RA类药物的常见反应一致，且主要发生在剂量爬坡早期阶段。本研究未发生严重低血糖事件，未发生与试验用药品有关的严重不良事件。

  • GZR18注射液治疗后BMI与腰围降低幅度优于安慰剂组，且能够改善心脏代谢风险因素。

  •                                                               讨论与未来

  •                                               GLP-1RA类药物靶点并非越多越好

  • 近年，科学家在不断研究不同减重靶点的组合，例如双重或三重肠促胰素受体激动剂或拮抗剂（如GLP-1R与GIPR双激动剂替尔泊肽，GLP-1RA和GIPR拮抗剂AMG133），以期获得更好减重效果。然而，GLP-1以外的肠促胰素靶点在分子作用机制上对减重的贡献仍需大量研究，目前尚无法确定多靶点GLP-1RA类药物的减重效果是否优于单靶点GLP-1RA7。除此之外，单靶点GLP-1RA结构相对简单，机制清晰，更易与基础胰岛素或胰淀素等药物制成固定比例复方制剂。

  •                                   GLP-1受体介导的不良反应限制GLP-1RA活性增加

  • 提高药物治疗效果的另一种常见手段是提升药物活性。然而，GLP-1RA类药物的活性不能无限增加，因为其与GLP-1受体过强的激动可能引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应，导致受试者无法耐受9。因此，如何在GLP-1RA活性和安全性风险之间找到平衡点，是值得进一步探索的问题。

                               活性适中的GLP-1RA可以通过提高给药剂量实现更好疗效

  • 尽管低活性可能限制了GLP-1RA激活受体，影响其发挥降糖和减重的效果。但低活性的GLP-1RA在保持耐受性前提下，有望实现更高剂量，从而带来更好疗效，这在GZR18注射液Ib/IIa期临床研究中得以验证。

    临床前研究表明，GZR18的生物活性和与GLP-1受体的亲和力较其他GLP-1RA更低。在人血清白蛋白（HSA）存在或不存在的条件下，GZR18与GLP-1受体的亲和力均弱于利拉鲁肽和司美格鲁肽。

  • 基于GZR18独特的分子活性，其在临床研究中表现出良好的耐受性。给予合理的滴定方案，GZR18注射液在Ib/IIa期研究中的最高给药剂量达30 mg，实现超过18%（安慰剂调整后）的体重降幅。同时安全性和耐受性良好，不良事件类型和发生率与GLP-1RA类药物相似。这证明，在合理的剂量滴定方案下，受试者能耐受更高的GZR18给药剂量。

  •                      GZR18注射液有望实现每两周给药一次，兼顾疗效与安全性

  • 创新的分子设计使GZR18作用时间显著延长，并能实现更高给药剂量。当GZR18在受试者体内达到稳态后，其血药浓度能在两周内维持在有效治疗范围内，从而在两周一次的给药频率下实现显著减重效果：在中国肥胖受试者中，连续35周每两周一次给药后，受试者体重较基线下降12.8%，且安全性与耐受性良好。

  • 为了进一步验证GZR18注射液每两周给药一次的疗效与安全性，甘李药业正在进行一项多中心、安慰剂对照、随机、双盲的Ⅱ期临床研究。该研究入组338名超重或肥胖成年受试者，探索更宽的剂量范围和两周给药一次的疗效与安全性。目前，所有受试者均已完成试验，初步数据验证了Ib/IIa期研究结果，特别是双周给药取得了积极效果。目前，已上市的长效GLP-1RA类药物均为单周制剂，GZR18注射液有望成为全球首款双周制剂，受试者仅需每两周注射一次，有效改善GLP-1RA治疗依从性，开启GLP-1治疗新时代。

    希望就在眼前，把目光放远点！


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