7月2日，礼来新一代抗A单抗Donanemab（商品名：Kisunla）获FDA批准上市，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。
随着全球人口老龄化问题的加剧，AD的患病率也在逐年上升。据预测，2030年全球AD的患者数量将达到7470万例，2050年达到1.5亿例。AD往往病程较长，不可逆且致残率高，有多种并发症，需要长期护理。因此，AD给社会和家庭带来了沉重的负担。今天就让我们一起来看看这个“磨人的小妖精”阿尔兹海默病吧！
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什么是阿尔兹海默病？
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆最常见的一种类型，临床上表现为记忆障碍、失语、失能、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。
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阿尔兹海默病的发病机制
AD病理变化复杂多样，AD患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍（如突触丢失和突出可塑性缺陷）、胞外淀粉样蛋白 (A)沉积、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前尚无法完全解释各种病理变化出现的原因，其发病机制也仍不明确。本文，小编梳理了AD发病机制的两大主流学说。
A级联假说
A是AD诊断的关键性指标，其异常沉积可导致患者脑功能失调。当淀粉样前体蛋白（APP）的代谢发生异常时，会在分泌酶的催化作用下剪切生成A。A聚集增加、A42/A40比值增加、A蓄积、A清除减少等多种因素均参与脑内老年斑的形成。这些斑块和纤维是AD进展的主要原因。神经炎症调节分泌酶活性及其影响A产生的机制，提示减少A是延缓或减轻AD病症的关键。
图1. A诱导的AD神经毒性和神经胶质反应[1]
Tau蛋白假说
Tau蛋白广泛存在于神经元中，在维持微管稳定中发挥着重要作用。正常情况下，Tau蛋白以磷酸化形式存在于轴突细胞膜中。过度磷酸化的Tau蛋白失去了与微管的亲和力，破坏了微管的动力学。在病理性聚集后，tau蛋白的异常折叠导致成对的螺旋细丝和神经原纤维缠结(NFTs)的产生，最终导致AD患者的神经变性和认知功能障碍。过度磷酸化的Tau蛋白可能有类似朊病毒的“传染性”，可在神经元细胞之间传播。Tau蛋白的扩散会使患者病情恶化，使正常的神经元细胞被传染而变性，造成严重的认知障碍。
图2. Tau发病机制[1]
03
阿尔兹海默病药物研发现状
人口老龄化带来的全球患病人数的增加，使得人们对阿尔兹海默症药物的需求越来越多。面对如此大的市场需求，众多药企加入阿尔茨海默症药物开发，包括礼来、罗氏、辉瑞等。小编总结了部分AD药物的研究情况。
表1：AD部分药物领创研究现状
来源：药渡数据库
南模生物AD相关研究模型
AD的研究充满挑战，从第一次使用阿尔茨海默病这一名词至今，已经一百多年的时间，而我们对于疾病的认识仍然很粗浅，但是随着研究的进展，A级联假说和Tau蛋白假说不断被更新的同时，也有一些的新的假说被提出。南模生物自主研发了一系列大、小鼠模型，可用于AD的机制探索或药理药效研究，具体信息见下表：
注：动物状态以实际情况为准
hAppNL-G-F验证数据
南模生物还能提供基因修饰动物模型定制服务，如您有相关需求，欢迎拨打或者关注微信公众号点击在线咨询，我们的专业团队将竭诚为您服务！
Reference：
[1]Guo T, Zhang D, Zeng Y, Huang TY, Xu H, Zhao Y. Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2020;15(1):40. Published 2020 Jul 16. doi:10.1186/s131-7
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
撰稿：一颗碱水球/方知有
审核：趣多多
编辑：方知有
(南模生物)
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