近日，备受关注的HER3 ADC接连遭遇挫折：先是宜联生物/BioNTech的YL202/BNT326一期临床被FDA要求暂停，接着默沙东/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生产设施问题被FDA延迟批准上市。不过，FDA并未对HER3-DXd的有效性和安全性提出异议，意味着整改好生产问题后，HER3-DXd仍将有望成为全球首款HER3 ADC药物。尽管新型ADC药物在临床试验中不时遭遇挫折，但以HER3为代表的广谱抗癌靶点，仍具备巨大的市场潜力。
HER3是一把双刃剑
HER3与HER2属于同一家族，其中HER2是知名的广谱抗癌靶点，诞生了多款重磅炸弹药物，包括靶向HER2的曲妥珠单抗、第一三共的HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）。但由于HER2 ADC市场竞争激烈，全球药企都在寻求其他广谱抗癌靶点，最好是与明星靶点同类或功能近似。HER3自然成为热门布局方向。然而，HER3靶点却具备双刃剑属性。
HER3是潜在广谱抗癌靶点，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高表达，且与疾病进展、预后不良以及对EGFR、HER2靶向治疗的耐药性密切相关。由此，HER3 ADC频频发生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥资超10亿美元与宜联生物合作开发新一代的HER3 ADC药物，默沙东则与第一三共达成220亿美元的全球合作，共同开发HER3-DXd等3款ADC新药。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成最高84亿美元的合作，并创下了国产创新药海外授权新纪录。
可BD大热的背后，却是HER3靶向疗法研发的困难重重。在过去30多年里，无论是靶向HER3的单抗还是双抗，都未能成药。
对PD-1及双抗的挤压
ADC和双抗之争成为了最近热议的话题，也对国内康方生物、科伦博泰等公司的股价造成了很大的波动。康方生物AK112近期的波动，有一部分也来自于科伦博泰Trop2 ADC联用PD-1最新ASCO数据的“助力”，在一线治疗野生型NSCLC患者中得到ORR为48.6%和mPFS为15.4个月的结果。
当然，患者突变类型、治疗线数完全不同，毫无比较意义；但结合2024 ASCO和AACR大会SKB-264在NSCLC的数据，似乎该药物的疗效也是“过分好”了一点，所以才会引发如此巨大的情绪抛售。另外，康方生物AK-112最先公布的临床是“PD-1/VEGF+化疗对化疗”，那么众所周知，PD-1双抗是PD-1单抗的迭代，而ADC又是化疗的迭代，那么线性推相当于“PD-1迭代药物+老一辈的化疗”似乎效果不如“PD-1单抗+化疗迭代”，可能有这层逻辑在。
不过，未来进入到“PD-1+ADC”标准治疗时代以及“双抗和ADC共舞”的时代，如何将两种新型药物联用来糅合到一起，双抗ADC其实又成了时下市场比较独特的聚焦点。百利天恒的BL-B01D1在NSCLC领域也在承接着市场很多的关注，其在EGFR突变型接受过EGFR-TKI、铂类化疗的患者中取得了63.2%的ORR和89.5%的DCR，潜力同样不俗，期待样本量更大的后期数据。
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