01 c-Kit激酶
c-Kit激酶是人体中众多酪氨酸激酶中的一种，其本质是一种跨膜蛋白。c-Kit蛋白通过激活各种信号通路，对细胞的增值，分化，存活，以及迁移起着重要的作用。
c-Kit蛋白由胞外区，跨膜区和胞内区三部分组成。其中,胞外区由5个免疫球蛋白样结构域组成，跨膜区为一次跨膜螺旋，胞内区为受体催化域，具体分为近膜（juxtamembrane (JM)域，酪氨酸激酶1域，酪氨酸激酶插入域，酪氨酸激酶2域。在正常的状态下，失活时c-Kit以单体形式存在；一旦与配体干细胞因子结合，c-Kit就会二聚化。二聚化的单体相互在Y568，Y570和（或）Y823发生自身磷酸化，从而激活下游信号通路，引起细胞生长和分化。一些含有SH2和蛋白酪氨酸结合域的蛋白，如蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1，细胞因子抑制剂6（suppressor of cytokine signaling 6 ，SOCS6）等，是c-Kit活性的负调控蛋白。
已有研究表明，c-Kit的丧失功能突变会导致耳聋，便秘等疾病；而获得功能的突变则与胃肠基质瘤（GIST），肥大细胞白血病（MCL），急性髓系白血病（AML）等疾病有关。临床上针对酪氨酸激酶的小分子抑制剂用来治疗各种癌症，并且，对于不同的癌症病人都已经有了很多可选择的治疗方案，这些特异的对激酶信号通路的抑制能够导致肿瘤的生长大小，生长速度，延缓病情恶化。
02 c-Kit在研格局
根据新药情报库所披露信息 ，目前c-kit靶点共有在研药物112个，包含的适应症有557种，在研机构211家，涉及相关的临床试验4892件，专利多达21701件……
多款特异性c-KIT抑制剂已进入临床研究阶段，如Bezuclastinib（PLX-9486）、KTN-0158P-191、BLU-263、CDX-0159，等十几项临床研究在海外进行中，其中除Bezuclastinib、BLU-263 进展较快已进入Ⅲ期阶段外，大多为I期临床研究。
6月12日，Celldex Therapeutics在Clinicaltrials.gov网站上注册了Barzolvolimab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的三期临床试验。Barzolvolimab为一款KIT抗体，是Celldex的首发管线，正在探索多种自免适应症，此前的二期临床在表现出优异的疗效。
国内来看，聚焦自免的荃信生物，今年2月申报了一款针对c-kit靶点的人源化IgG1单克隆抗体QX013N，今年5月获批临床，拟开发用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）。
03展望
过去十年，KIT抑制剂在GIST等肿瘤领域的应用为患者治疗带来新的选择和方向。然而,仍有相当部分患者初始治疗无效, 或出现继发耐药。临床实践中, 可以考虑与其它治疗策略进行联用, 包括化疗、放疗、各种分子靶向药物、免疫抑制剂、细胞因子抑制剂、病毒疗法及肿瘤疫苗等。相信随着恶性肿瘤的治疗及耐药机制探索的不断深入, 未来越来越多的患者将会从治疗中获益。
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