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世人皆知“药物”礼来是以GLP-1起家,但却鲜有人知晓,礼来近9000亿美元市值背后,其阿尔兹海默症(简称AD)的研究也贡献了不低的市场估值。 礼来之所以能够在市值上领先于诺和诺德,除减肥神药替尔泊肽的加速放量外,更核心的原因在于长久以来在AD领域的持续钻研。实际上,在过去五年中,每当礼来在AD领域有所突破后,都会提振公司股价的上涨。 7月2日,礼来研发的Kisunla(Donanemab)获FDA批准用于治疗早期症状性阿尔茨海默病,正式踏入了AD这个千亿美元潜力市场的大门,并将与渤健展开正面交锋。礼来终于挥出了手中的“第二把剑”。
01 挑战风车的骑士
礼来布局AD,这曾被视为是一个“唐吉坷德”式的行为。 尽管AD已经被发现百余年,但人类却始终无法找到攻克它的方式。目前,全球约有5000万AD患者,随着全球人口老龄化的加剧,预计到2050年时,这个数字将会达到1.3亿。随着年纪的增长,罹患AD的概率越高,85岁老人患AD的概率超过30%。可以说,AD是一个与我们每一个人都息息相关的疾病。 图:衰老与阿尔茨海默病,来源:西部证券 在2021年之前,美国FDA仅批准过6种治疗AD的药物,且这些药物都只能改善患者的症状,不能减轻AD的病理性变化,更不能逆转或减缓已经发生的疾病进程,此外这些药物还存在诸多的副作用。 庞大的用户基数,神秘的发病机制,激发了无数科学家的好胜心,因此攻克AD也成为医药产业极为重要的一个课题。为了找到问题的答案,无数药企投入大量的时间与金钱,但最终却始终没有收获,甚至连其发病理论都难以摸清,因此AD一度被称为药企“研发黑洞”。 在这一众药企中,礼来可谓是最执着的一个。早在上世纪90年代,礼来就开始投身于AD药物研发。 1992年,英国科学家约翰·哈迪在《科学》杂志上发表了“A级联假说”。这种假说认为A沉积是一系列分子事件的主要触发因素,这些事件导致产生过度磷酸化tau蛋白寡聚体,从而导致神经元凋亡机制的激活,最终导致AD发生。在这套理论体系下,“A是杀手,tau是吸烟枪,神经元是受害者”。 “A级联假说”给AD药物研发提供了新的思路,礼来科学家根据这一假说,设计了一种针对可溶性-淀粉样蛋白的单克隆抗体——Solanezumab,并在2002年于《Nature Neuroscience》中公开了他们的研究成果。然而,在经历十年的漫长临床研究后,这款药物还是在2012年被证实无效,最终倒在III期临床试验中。 面对失败,礼来并未完全丧失信心,他们认为Solanezumab的机制没有问题,虽然无法治疗轻中度AD患者,但可能对处于疾病早期阶段的AD患者有效。于是礼来启动了新的临床研究,在那些大脑中已出现-淀粉样蛋白斑块但尚未出现症状的早期AD病患者身上测试Solanezumab,共1100名患者接受Solanezumab或安慰剂治疗4.5年。 现实总是残酷的。2016年11月,礼来公布临床试验结果:Solanezumab并没能达到预期的理想效果,最终试验失败。到此时为止,礼来已经合计为Solanezumab投入了超30亿美元,然而却换来了个寂寞,消息传出后礼来股价当日重挫16%。再加上当时礼来核心药物胰岛素销量下降,市场中甚至传出礼来将被其他巨头吞并的传闻。 Solanezumab只是无数AD药物研发失败的一个缩影。根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告,2000-2017年,全球累计投入在AD上的研发费用投入超过6000亿美元,失败的临床药物超过300种,失败率高达99.6%,其中不乏默沙东、辉瑞、罗氏等跨国大药企的惨败。
图:近十年全球部分失败的AD药物,来源:凯莱英 面对AD这个“研发黑洞”,礼来坦然接受了Solanezumab的失败,但却并没有放弃对于这一疾病的研发。在Donanemab获批之前,礼来已经在AD适应症上投入超过80亿美元的研发费用。
02 礼来AD策略:管线“赛马”
礼来深知AD领域的困难,因此它并没有将全部资源梭哈在Solanezumab之上,而是采取了产品“赛马”的矩阵布局方式。 除了Solanezumab,礼来还同时布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等几款AD药物。虽然其中的Semagacestat和Lanabecestat分别于2010年和2018年宣告失败,让礼来公司内部对是否要坚持“A级联假说”路线产生动摇,但最终礼来还是选择了坚持。在汲取失败经验后,礼来将研发重点转向清除沉积斑块的抗体,而Donanemab就是这样一款产品。 在礼来AD研发体系中,Ronald DeMattos博士是关键人物。他于2002年加入公司,投身于Solanezumab的研发工作。在研发Solanezumab的同时,DeMattos博士就着手开始研究Solanezumab的“升级版本”。在研究的过程中,DeMattos博士在淀粉样斑块中发现了一种特定的环状结构N3pG,这为药物靶向递送提供了关键的靶点,新的抗体Donanemab就此诞生。 尽管礼来找到了最终的目标,但验证Donanemab的过程还是充满坎坷。 临床前阶段还算顺利,DeMattos花费了4年时间,培育出斑块水平与患病人群相似的小鼠,Donanemab成功使小鼠大脑中的淀粉样斑块水平急剧下降。 可到了2011年,Donanemab开始进入临床I期,但来自第一阶段的数据却让这个项目险些流产。数据显示,超过90%的患者都对Donanemab产生了抗药抗体,研究人员担心这种免疫反应会阻碍药物进入大脑。 好在礼来通过放射性分子结合PET扫描的方法检测沉积斑块,发现该药物并没有受到免疫反应的影响,单次输注Donanemab 即可减少患者脑部的沉积斑块,多次给药的许多患者脑部斑块完全被清除。这一结果让礼来的研发人员无比振奋,开始全力推动Donanemab上市。 2021年1月,礼来宣布顺利地完成II期临床试验,结果显示,Donanemab在18个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%。但由于其二期临床试验入组患者仅有94人,而FDA特别要求礼来提供至少100名接受过12个月持续治疗的患者数据,因此Donanemab被拒绝提前批准。 然而,此时卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗(Leqembi)于2023年1月获得FDA加速批准,7月获FDA完全批准,成为全球首个能延缓AD进程的药物。虽然礼来未能在“FIC”竞争中取胜,但“后发先至”却是其一贯的战略。 2023年7月,礼来宣布了Donanemab的最新完整III期临床数据。与安慰剂相比,接受Donanemab治疗18个月内,早期患者的认知与功能下降速度减缓了35%。在轻度认知功能障碍的患者中效果更加明显,减缓幅度超过了50%,并且72%的患者在使用该药物一年左右就可以基本清除所有斑块。 图:Donanemab的III期临床数据,来源:太平洋证券 从临床研究数据来看,Donanemab的疗效更优于Leqembi。Leqembi在18个月内使阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了27%。且Leqembi是每两周给药一次,Donanemab每四周给药一次。 与其说Donanemab是在疗效上胜过了Leqembi,倒不如说礼来在AD领域的准备更加充分。
03 AD新王?
基于优异的III期临床数据,礼来于2023年第二季度再次向FDA递交了Donanemab的上市申请。 FDA本应在今年第一季度对该申请作出审批决定,但在今年3月8日,FDA决定推迟Donanemab药物的上市批准,并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性,为该药上市蒙上了阴影,当天礼来股价跌了2.31%。III期临床数据显示,31.4%受治疗者出现了大脑微出血,明显高于安慰剂组的13.6%,另外有3名实验患者的死亡与治疗有关。 直至今年6月10日,FDA 独立科学顾问委员会进行审查,根据II期和III 期临床试验的结果,委员会就两个具体问题进行了投票。最终,委员会以11:0的票数一致赞同该药物的有效性,并一致赞同其获益大于风险。至此,礼来守得云开见月明。 7月2日,礼来宣布新药Donanemab获FDA批准,用于治疗早期症状性AD,包括轻度认知障碍(MCI)患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。Donanemab的成功获批为AD患者提供了一种新的治疗选择,再次验证了A假说的有效性,鼓舞了正在研究的AD治疗药物项目,为未来基于淀粉样蛋白的药物研发指明了方向。 同时,Donanemab获批意味着礼来三十余年来在AD领域的持续投入初次获得回报。与Leqembi相比,Donanemab是首个且唯一有限疗程的淀粉样斑块靶向疗法,当患者达到一定的淀粉样斑块清除率,即可停止用药,Leqembi则没有相关停药方案。目前Donanemab美国售价为695.65美元/瓶,单年治疗费用为3.2万美元;相比之下,Leqembi年治疗费用为2.65万美元。 今年一季度,Leqembi实现营收1900万美元,远高于分析师平均预期的 700 万美元,这款药物或将成为渤健未来的营收支柱。数据更好的Donanemab无疑潜力更大,甚至有机会成为一款药王级产品,极有可能成为下一个类似减肥药(GLP-1)的热点。 更为关键的是,Donanemab还只是礼来迈向AD领域的第一步,后续礼来仍有多款矩阵产品正在推进中,礼来不会满足于阶段性的胜利,它会继续不断对产品进行升级迭代。 Remternetug就是礼来开发的另一款AD药物,即下一代N3pG淀粉样蛋白抗体,该药物采用静脉注射、皮下给药等灵活给药方式。I期临床试验结果显示,Remternetug可快速清除斑块,给药169天后,24例受试者中有18例淀粉样蛋白实现了清除,预计2025年10月完成III期试验。 如今的“药王”礼来手中已经握着两把剑,一把是“GLP-1”药物,在糖尿病领域和减肥领域大杀四方,让后来者难以望其项背;另一把就是AD治疗药物,艰难打磨三十余年,在利剑出鞘的那一刻,短期内恐难有人撼动礼来医药王者之位。(作者:青栎 ,来源:医曜,锦缎旗下医药产业研究品牌)
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