今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）一份冗长的483表格列出了一系列问题，导致暂时拒绝了恒瑞医药/Elevar Therapeutics的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗。
虽然恒瑞对此回应，目前其美国出口业务均未受影响，但是此事件在昨日再次“升级”。
美国FDA发出“警告信”据Fierce Pharma最近获得的一份文件副本，2023年12月，在对恒瑞全资子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司位于中国苏州的工厂进行了为期两周的检查后，FDA向其发布了这份10页、包含10项观察结果的文件。
FDA检查员发现的问题包括：
用于保护数据完整性的设备系统缺乏控制；没有制定防止无菌药品微生物污染的既定程序；产品放行前的目视检查不足；未能实施适当的控制以确保产品标准；以及用于中国和美国市场的原材料可能混淆。
盛迪亚工厂的缺陷是FDA拒绝将单克隆抗体卡瑞利珠单抗和小分子VEGFR抑制剂瑞戈非尼作为新诊断肝癌的联合方案的主要原因。
在上周的一次采访中，Elevar首席执行官Saeho Chong博士告诉媒体，在收到这份文件后，恒瑞向FDA提供了一份“非常长、非常全面”的回应。Chong表示，FDA的药物审查团队在本月早些时候的一次会议上对恒瑞的回应表示满意。但另一个FDA检查团队仍需要对该工厂进行审批，这可能涉及重新检查该设施。
考虑到盛迪亚自2019年以来一直在为中国市场生产卡瑞利珠单抗，FDA发现的生产问题的广泛性令人惊讶。
自2023年1月以来，该药物已在中国获批九个适应症，包括与瑞戈非尼（也称为阿帕替尼）联合作为一线肝癌治疗药物。
仅在2021年，恒瑞就表示生产了近200万瓶卡瑞利珠单抗。*** 由于中国PD-1/L1市场竞争加剧，自2022年起，恒瑞在财务报告中不再单独列出该药物的销售额。
在上周发布的一份公告中，恒瑞表示，盛迪亚工厂于5月29日至6月1日通过了中国有关部门的生产检查。
FDA的观察结果
就FDA检查员而言，他们指出了多个具体的生产缺陷例子。
在一个与潜在的数据完整性威胁有关的案例中，FDA指出，制造业务人员使用了一个“管理员”账户（该账户应由专门的IT部门控制用于关键制造计算机系统）来生产某些产品批次。
在另一个案例中，纯度分析数据集成是手动进行的，没有足够的说明来确保准确性，尽管有自动报告系统。
FDA指出，某些生产和控制记录的表格可以在不被轻易检测到的情况下被替换。
至于潜在的污染威胁，FDA关注到在无菌区域附近的人类活动，即“高风险干预”，这些活动需要小心进行，因为它们可能引入污染。FDA担心在这些操作后，工作区域的某些部分没有得到适当的消毒。
此外，FDA表示，恒瑞工厂没有适当的程序来防止无菌药品的微生物污染。FDA 再次仔细指出了诸如在清洁过程中是否使用了消毒湿巾的新面等细节。
更重要的是，FDA指责恒瑞工厂没有实施足够的控制“以确保药品符合适当的身份、强度、质量和纯度标准”。该机构提出了三个过去的批次偏差来证明其观点。在一个案例中，恒瑞在一批产品生产过程中的泄漏事件中没有进行回顾性分析，以了解对先前生产批次的无菌性的潜在影响。
尽管卡瑞利珠单抗将是盛迪亚生物制品部门向美国市场供应药品的首次机会，但恒瑞在其生产业务的小分子方面已经有了美国市场经验。然而，除了卡瑞利珠单抗的情况外，这家中国制药巨头的制造能力最近也受到了质疑。
对连云港工厂的警告信
FDA已将之前对恒瑞在中国连云港的小分子成品药工厂的8项观察结果的483表格升级为警告信。在认为恒瑞对该工厂3月份的483表格的回应不充分后，该机构上周发出了这封警告信。
首要问题是观察到连云港工厂缺乏足够的数据监督。在FDA看来，该工厂的质量保证（QA）部门根本无法正常运作。
根据警告信，在1月份的检查中，FDA工作人员发现了丢弃的记录，以及“生产经理不受限制地获取空白生产批次记录”和其他文件。此外，，FDA指出，员工能够填写新记录并丢弃旧记录，无法保证数据的原始性或准确性。
在回应中，恒瑞表示将重新评估其文件管理软件以要求更好的控制。该公司为文件销毁制定了新程序并对员工进行了培训。但FDA表示，恒瑞的补救措施不包括对员工创建新记录的全面评估，该公司也没有确定数据不足的根本原因或范围。
数据完整性问题似乎非常严重，以至于FDA提出了一长串建议。该机构敦促恒瑞调查这些不准确的程度，进行潜在影响的风险评估，并实施纠正和预防计划。
FDA还批评了连云港工厂工作区域的物理隔离不足，这可能会损害药品的无菌性。尽管恒瑞承诺提供更好的保护，但FDA建议该公司对所有污染危害进行全面的风险评估和详细的补救计划。
据悉，恒瑞医药连云港工厂负责为美国市场生产12种仿制药。2023年，这些对美国的出口贡献了约1240万美元的收入，约占恒瑞总收入的0.39%。
此外，FDA向恒瑞位于连云港的另一家工厂发出了另一份483表格。
恒瑞在其家乡连云港共有四家生产工厂。
据悉，该信函指出了九项观察结果。不足之处包括，FDA发现用于规格测量的一些样本不能很好地代表其批次，实验室控制缺乏良好的测试程序。该机构还指出在维持设备以控制无菌条件、监测环境条件和防止微生物污染等方面的系统或程序存在缺陷，以及其他问题。
以上两个工厂都为中国市场生产肿瘤药阿帕替尼。
出海美国新挑战——生产此前，中国创新药出海美国的最大挑战是临床试验，无法提供多元化人种尤其是美国人种的大规模有效数据。
而今年以来，美国FDA越来越重视GMP，更多新药被拒绝是由于生产问题。
1月9日，由于第三方生产工厂存在未解决缺陷，美国FDA拒绝安斯泰来的CLDN18.2单抗zolbetuximab（Claudin 18.2单抗）上市申请；
2月23日，Venatorx和Melinta共同宣布，FDA发布了关于头孢吡肟-他尼波巴坦（cefepime-taniborbactam）新药申请的完整回应函，要求提供额外的化学、生产和控制(CMC)以及有关药物、测试方法和生产工艺的相关数据；
4月8日，美国FDA宣布Supernus Pharmaceuticals治疗帕金森病的药物SPN-830第二次被拒，原因是质量和设备问题。
4月22日，Abeona Therapeutics宣布美国FDA针对其细胞疗法 prademagene zamikeracel (pz-cel，EB-101)的完整回复信 (CRL)，FDA拒绝了该疗法上市，并要求其提供治疗的有效信息，以及满足额外的CMC 要求才能批准申请。
6月25日，艾伯维表示已收到美国FDA关于帕金森病候选药物ABBV-951新药申请的完整回应函，这次是因为第三方供应商的问题；
6月27日，因第三方生产问题，美国FDA拒绝默沙东/第一三共HER3 DXD在美上市；
6月28日，美国FDA因生产问题拒绝批准Rocket Pharma的免疫疾病基因疗法；
质量把控、合规管理需要更多关注。
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