2024年7月2日，卫材株式会社（Eisai）宣布，由于百时美施贵宝内部正在进行产品组合优先排序工作，公司已同意终止与百时美施贵宝关于 farletuzumab ecteribulin（FZEC，原称MORAb-202，一种针对叶酸受体 （FR）的抗体药物偶联物）共同开发和商业化的全球战略合作。根据协议，卫材现在拥有FZEC的所有权利，并将全权负责该药物的全球开发和商业化。卫材将加快FZEC的开发，并将其作为高优先级任务，希望尽早将其交付给患者。卫材将退还合作协议中由百时美施贵宝支付的2亿美元研发费中未使用金额的一部分，并将剩余部分记为其他收入。
FZEC目前正在进行三项临床研究：卫材针对实体瘤的1/2期研究（NCT04300556）和百时美施贵宝针对巢癌、腹膜癌和输管癌（NCT05613088）和非小细胞肺癌（NCT05577715）的2期研究。
关于Farletuzumab ecteribulin
Farletuzumab ecteribulin是卫材的首个抗体药物偶联物（ADC)，由卫材内部开发的farletuzumab（一款靶向结合叶酸受体(FR）的人源化IgG1单克隆抗体），和内部开发的抗癌药物eribulin通过可酶切的连接体偶联而成。FZEC进入FR阳性目标癌细胞，连接体被酶切后从抗体中释放出eribulin，从而发挥其抗肿瘤活性。当ADC的药物荷载和抗体成分在靶向抗原阳性癌细胞内分离时，理论上，释放的抗癌药物也会对邻近的抗原阴性癌细胞和肿瘤微环境的组成细胞产生旁观者效应。在临床前研究中，FZEC表现出旁观者效应，对FR阳性癌细胞周围的FR阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。
有效载荷eribulin是软海绵素类微管蛋白抑制剂中的第一种。从结构上看，eribulin是软海绵素B的简化合成版本，软海绵素B是从冈田软海绵（Halichondria okadai）中分离出来的天然产物，通过抑制微管动力学的生长期来阻止细胞分裂。Eribulin已在日本、美国、中国、欧洲和亚洲等国家获批用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤（或称软组织肉瘤）。
小结
2021年，BMS与Eisai达成全球性合作协议，共同开发和商业化靶向叶酸受体（FR）在研的抗体偶联药物MORAb-202，卫材获得6.5亿美元的前期付款和最高24.5亿美元的里程碑付款。在达成合作时，MORAb-202已有在22名FR阳性实体瘤患者中开展的I期临床数据（包括乳腺癌、内膜癌、非小细胞肺癌、巢癌和输管癌）。22例患者中，CR 1例（5%)，PR 9例（41%)，病情稳定8例（36%)。临床总受益率82%。
MORAb-202 I期临床安全性结果
2022年，BMS开展了MORAb-202两项II期试验，一项针对巢癌、腹膜癌和输管癌，另一项针对非小细胞肺癌。两项研究都已超过预计的完成日期，但仍在ClinicalTrials.gov上显示患者招募中，BMS削减了招募患者数量，并在两项试验中降低了药物剂量。
BMS退还FR ADC的开发权益，不仅仅是出于对MORAb-202临床毒性过大的担忧，还因为FR ADC的市场竞争逐渐激烈。在BMS与卫材达成合作之后，BMS已经看到竞争对手 ImmunoGen研发的Elahere获得FDA 的完全批准，后被艾伯维以 101 亿美元收购后接手Elahere市场商业化。以及今年早些时候，Genmab以18亿美元收购普方生物，获得后者一款新型的、下一代的、潜在的同类最佳ADC产品Rina-S，加入FR ADC的市场竞争。
FR在实体瘤中有广泛的高表达，当前核心适应症包括巢癌、内膜癌等妇科肿瘤传统治疗方法疗效有限，急需创新疗法，有较大的临床需求与市场空间。FR ADC领域已经诞生3笔金额不低并购/授权交易，首款上市产品Elahere在3Q2023销售额突破2亿美元。全球范围内，亦有多款FR ADC来自国内Biotech，除普方生物外还包括同宜医药、百奥泰、天力士、普众/联宁生物。
FR ADC临床研发格局
此外，围绕FR靶点除了主流的ADC之外，小分子、CAR-T、单抗、BiTE等多种药物形式的候选产品处于新药研发阶段。
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