恒瑞收FDA警告信背后，一条形势更严峻复杂、监管更为严格、充斥更多变量的出海之路，形成了。想出海，策略要严谨，管理要精细化，竞争力要重塑，从研发、生产到产品，从人才到综合能力水平，都需全面升级。
近日，FDA系cGMP合规性问题发出一封警告信，接收者是中国有着较丰富出海经验的“制药一哥”恒瑞，涉及场地为恒瑞国际化制剂生产基地下属建成时间最早的场地。涉及问题一是质量控制部门在文档监督和控制上履职不够，二为场地设施设计不充分。
单看这件事，对恒瑞业绩、产品出口影响甚微（场地生产仿制药品种均非主要产品，年营收占比不足0.5%），更谈不上什么“黑天鹅”事件。警告信没有显示FDA向恒瑞下发了进口禁令，意味着FDA对该生产场地产品质量、安全及合规性无明确担忧。当然，这给所有药企提了个醒：必须重视且“与时俱进”地对历史较久的生产场地重新评估、升级改造。
但如果将今年药企出海遇到的系列事情串起来，个例背后的大逻辑，不得不引起全行业的重视。
地缘政治形势明显紧张，国际竞争更激烈，监管愈严，叠加临床试验环节高要求高成本等多重压力，药企面临的严格要求，已与昔日不在一个量级。
如果不能审时度势、焕新产品力和综合竞争力，如果不作审慎决策、把关生产与质量、提高管理，那便会继续上演产品端屡屡受挫、生产端“吃痛”的故事。在国际市场上，因CMC原因停止临床试验或拒批新药的情况，或也愈发常见。
中国生物医药创新十年，是快速成长的十年，也是出海“交学费”的十年。在先驱者踩了坑、受了挫后，后来者们要做的就是在策略、耐力、韧劲和内功上实现进阶。如果不去做，做不到，就可能被“出清”。尤其对于“一分钱掰两半花”的小型Biotech来说，稍遇挫折，或都将是企业的致命一击。
制药一哥“吃痛”，生产“淘汰赛”趋严
恒瑞是业界颇具丰富出海经验的代表性药企之一，自2011年首次向美国出口无菌注射制剂产品起，恒瑞目前有19款仿制药获批进入美国市场；期间，恒瑞及各子公司共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过9次。
半个月前，恒瑞布比卡因脂质体注射液在美国获批上市，这一产品是该品种全球范围内获批上市的首仿药。直观来看，这是对恒瑞复杂制剂研发领域实力的再度肯定，侧面来看，这进一步证明了恒瑞生产质量和市场竞争力。
但在2024年1月8日至1月16日期间，FDA对恒瑞位于江苏连云港经济技术开发区黄河路38号的制剂生产场地进行检查，并指出了系列问题。
6月4日，FDA在官网公布了“483表格”（现场观察报告），指出在此次检查期间发现的质量控制、记录管理、数据完整性等问题，如无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分，文件管理软件存在漏洞等。恒瑞对此回应，不存在数据真实性问题，也没有影响到药品质量安全。
接着在7月16日，恒瑞收到FDA警告信，与上月“483表格”为同一个关联事件。
警告信所涉关键缺陷缩减为2条，基本源自上次“483表格”所列部分内容：质量控制部门在文档监督和控制上履职不够；设施设计不充分，用于生产无菌产品的区域没有足够的防止污染或混淆的措施。
对此，恒瑞的回应是将组织内外专家及第三方咨询机构落实相关建议，并与FDA保持密切沟通，争取尽快关闭警告信。
黄河路38号制剂生产场地，启用于1999年，2010年-2018年以每两年的频率接受FDA检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。
但此次被FDA“点名”，反映了一个诸多药企可能会忽略的问题：对于旗下那些历史较久的生产场地，其车间设计和设备设施需对照最新法规要求，及时进行重新评估，不断提升自身的适应性与合规性。
同时，还需重视质量文化建设。GMP 规范要求的是全面的质量要求，全员的质量监督与持续改进，这对全体人员的质量和合规意识要求更严格细致。
随着技术发展和法规的更新，药企需要做的，是不断进行“硬件”和“软件”上的双线迭代，关注生产设备和检测设备更新升级，确保生产过程稳定性和产品质量及安全性。同时，关注企业质量文化的打造，以提高生产效率和合规性管理水平，确保出海征途更为顺利。
警告信背后冷思考：中国药企被针对？
恒瑞针对“483表格”中所有缺陷项目做了提升整改。
警告信中也提到，恒瑞对文档管理软件进行风险重新评估，创建了文件销毁新程序，修订了现有程序，并对员工进行了新的培训。
不过，FDA认为，恒瑞还应采取更全面的评估和整改计划。换句话说，就是我不否认你的整改方向，我也看到了你的行动，但还需进一步完善。
警告信，是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一告知书。FDA以483表的形式要求企业整改检查中出现的问题，若回复中未满足监管所有要求，即发出警告信。
收到此信的15个工作日内，企业需书面详细回复FDA，提供解决方案。完成整改后，FDA会开展审评，如认为公司已解决警告信中提及的问题，将关闭警告信。
收到警告信罕见吗？
并不。全球许多知名制药企业，如辉瑞、诺华等都曾收到警告信，通常也是因为在生产、质控、数据记录等方面存在问题或违规而发出。
收到警告信可怕吗？
当然也不。实际上，警告信很大程度上提醒企业要把严质控关，确保合规性。
然而，不得不提的是中国企业收到FDA警告信的数量在2024年攀升。
FDA官网公布的一份2019财年-2024财年合规行动措施文件显示，2024财年，中国企业收到的警告信数量，已远远超过2023年全年，创下近5年新高，且警告信出具的比例，远远高出美国和印度企业。
而在此时，“制药一哥”收到警告信这一个例，又从具体层面体现出，FDA对中国药企的检查，已经到了极其细化、严苛的程度。
自2017年开始，中国药企国际化，翻天覆地的变化几乎以每年为一个刻度，新药研发与出海浪潮逐渐攀向高峰。但恰是从那一年起，行业发现，FDA检查员对“垃圾箱”越来越感兴趣了，他们会从垃圾箱中寻觅踪迹，挖掘被丢弃的原始实验室和生产记录等。
而相似的细节挖掘，在此次的“483表格”中再次见到。不能否认，愈发精细化、严格的检查，倒逼企业进一步提升质量管理体系水平；但亦不能否认的是，在地缘政治因素影响下，中国药企也受到了一些“特殊关照”。
通过详阅恒瑞收到的“483表格”，有行业人士认为从文字的措辞中看到了“地缘因素或者更主观的因素”。比如“绕道拖延检查十分钟”，本身就是相对主观的判断。
与此同时，较为微妙的是，在FDA“点名”恒瑞期间，美众议院施压FDA，剑指对中印两国药企检查不一致。自去年以来，有美国众议院成员对FDA海外检查工作提出质疑，认为FDA在对从印度和中国进口的药品检查不充分。他们提到，之前新冠疫情阻碍了FDA对海外药品制造商的现场检查工作，同疫情前相比，现在检查水平是明显降低了。
再结合此前美国参议院推出两项药品供应新法案，意在降低医药产品对外国的依赖，尤其是降低对中国等生产商的依赖等事件来看，地缘政治因素影响还在持续发酵。
出海大考全维度升级，怎么办？
一场针对创新药、仿制药的出海大考，似乎已经升级了。
不可否认，美国是全球最大的创新药市场，但选择以美国为出海的“目的地”，接下来有三个语境必须重视：
一是，接下来五年，美国生物医药市场将充斥着更为未知、复杂的变量。
在《降低通货膨胀法案》（IRA）影响下，中国药企若要在美国市场推出新药，可能需要面对更复杂的价格谈判，且会带来潜在的运营风险，引发企业对研发策略的重新调整考量；药品定价压力，或会使市场准入难度增加，竞争格局发生变化；美国大选的结果，也可能对中国药企国际化走向，产生深远影响。
二是，美国有着当下最为严格的药品监管体系。FDA开展的药物核查，既包括生产现场核查，还包括临床试验检查。在批准药物上市申请（NDA/BLA）之前，FDA会审核新药临床试验资料，并进行临床试验检查，以确保临床试验过程的合规性、试验的质量以及数据的准确性与可靠性。在临床试验检查中，一旦发现问题或违规行为，FDA会提出建议，包括纠正措施和改进方案等，也会发出警告信或正式的483表格，详细列出问题和违规行为。
一切，不止卡严了新药批准上市，更是将一场场生产端、工艺流程端能力的出清淘汰赛，搬到了台面之上。
生产端，国内，“制药一哥”此次经历的风波再度教行业引起重视，国外，MNC们也难逃FDA的视线。
不久前，FDA就全球首款CAR-T产品Kymriah生产cGMP问题向诺华发布了无标题信，称检查员在去年11-12月发现诺华位于美国新泽西州莫里斯平原的工厂生产Kymriah时存在安全问题。
此外，今年6月，全球首个HER3 ADC产品上市“卡壳”，延迟审批的原因来自于第三方制造设施检查相关的调查结果，即在生产上存在缺陷。这再度告诉全球所有的药企，在递交上市申请前，不论是自有工厂生产或委托第三方生产，都要进行风险评估与系统检查，对产品设计、生产工艺、设施等等全流程进行更严格的核查。
工艺流程端，也是在今年，国内一家明星CAR-T研发企业因CMC问题暂停了三项临床试验。一项数据显示，由于CMC导致的重要管线研发进程遇阻，企业通常会耗时4-6个月来解决。
三是，仍不得不提地缘政治带来的潜在隐忧。能明显看到的是，美国针对中国企业制裁名单不断被拉长。《生物安全》草案虽尚未正式立法，但已引起业界的广泛关注，行业协会BIO与政府联合支持该法案，专家预测其最终通过的可能性较大；韩国、美国、日本、印度和欧盟一同建立联盟，给中国生物医药出海垒起一座难逾越的城墙；近期，美国FDA再度对来自中国的塑料注射器进口加强监管，并计划在必要时阻止中国制造的注射器进入美国，原因是担心其质量问题可能影响医疗安全……
此外，如前面所言，由于国际竞争压力的加大，文化差异，知识产权保护，市场准入难等诸多问题，对于浩浩荡荡要出海的中国药企大军来说，一场对策略、执行力和内功的长期“灵魂拷问”，正式开启。
当多种复杂的外因影响着国内药企出海时，到底怎么办？
其实究其根本，大道至简，企业最应该做的，就是回归到最纯粹的本职工作上来，秉持长期主义精神，在数据、质量、效率和成本控制上构筑坚不可摧的壁垒。同时，严把生产关、质量关，同时关注目标市场法规环境变化。
本文作者可以追加内容哦 !
