近日，华东医药与荃信生物联合宣布，双方就荃信生物自主研发的QX005N（重组人源化IL-4R单克隆抗体）注射液签署合作开发及市场推广服务协议。基于该合作，中美华东将深度参与QX005N注射液在授权区域（中国大陆、香港、澳门及台湾）内的后续临床开发并承担相关适应症50%的III期临床开发及后续注册费用。
IL-4R与特应性皮炎、哮喘、COPD等关系密切，目前全球仅一款IL-4R抑制剂获批上市，为赛诺菲的度普利尤单抗，2023年全球销售额达117亿美元（+34%），位居2023年全球药品销售额排行榜第六位。
值得一提的是，据弗若斯特沙利文预测，2023年我国特应性皮炎市场规模达11.79亿美元，未来，随着生物制剂渗透率的逐步提升，到2030年我国特应性皮炎市场规模有望达42.6亿美元（约合人民币310亿元）。
关系密切
特应性皮炎与IL-4R关系密切。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，好发于婴儿和儿童，也可发生于成人；由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。其最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。
特应性皮炎患者群体庞大，预计到2024年我国特应性皮炎患者人数达7370万人。2021年全球特应性皮炎人数达6.7亿人，预计到2030年达7.5亿人。中国的特应性皮炎患者总数于2019年已达到6570万人，2015-2019年复合增长率为2.8%，其中大多数为儿童及青少年，估计于2024年将达到7370万人，并于2030年进一步增至8170万例。
特应性皮炎系统治疗药物包括抗组胺药和细胞膜稳定剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等。但糖皮质激素、抗组胺药等存在疗效有限、起效较慢、不良反应等不足，巨大未满足的临床需求亟待解决。
研究发现，特应性皮炎与IL-4、IL-13、JAK等通路关系密切。IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，可共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动等，尽管两者的氨基酸序列同源性仅25%，但是具有共同受体亚基IL-4R。抗IL-4R单抗通过特异性结合IL-4R，可以同时抑制IL-4/IL-13通路的信号传导，实现“双靶点”的创新作用机制，是特应性皮炎重要的治疗靶点。
在研格局
全球仅一款IL-4R单抗上市，销售额已突破百亿美元。目前全球仅一款IL-4R药物获批用于特应性皮炎适应症，为赛诺菲的度普利尤单抗，2023年收入达117亿美元（+34%），成功突破百亿美元大关。
康诺亚的CM310已在国内递交上市申请，有望成为全球第二款获批上市的IL-4R单抗。智翔金泰、三生国健、宝船生物/麦济生物、康乃德/先声药业、恒瑞医药、康方生物、荃信生物的IL-4R单抗处于Ⅲ期临床。
（1）度普利尤单抗是赛诺菲旗下一种全人源白介素4受体亚基（IL-4R）的单克隆抗体，可通过抑制IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）双信号通路阻断2型炎症发展。度普利尤单抗在全球获批多项适应症，包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎及结节性痒疹，并斩获不俗的商业化成绩，2022年全球销售额达86.8亿美元（+46.1%），2023年收入达117亿美元（+34%），成功突破百亿美元大关。
（2）CM310是康诺亚旗下一款针对IL-4R单克隆抗体，2023年12月7日上市申请获国家药品监督管理局受理，并纳入优先审评审批程序，适应症为外用药控制不佳、或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。CM310为国内首个NDA的国产IL-4R单克隆抗体。
CM310的申报上市基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(CM310AD005)，以第16周时达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%(EASI-75)及研究者整体评分法(IGA)评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的达标率为共同主要终点。
16周时，CM310治疗组达到EASI-75的受试者比例为66.9%，达到IGA 0/1且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%，安慰剂组分别为25.8%和16.1%。
此外，16周时，CM310治疗组达到每日峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS）较基线改善≥4分的受试者百分比为35.9%，皮肤病生活质量指数(DLQI)较基线改善8.7分，安慰剂组分别为11.7%和4.4分。
（3）Rademikibart（CBP-201）是一款靶向IL-4R的全人源单抗。2023年11月，先声药业与康乃德达成合作协议，先声药业将获得在大中华地区开发、生产和商业化该产品所有适应症的独家权利。康乃德生物医药将保留该产品在协议地区以外的权利，并将继续负责并完成正在进行的临床试验。康乃德生物医药将有权获得1.5亿元人民币（2100万美元）的预付款、最高8.75亿元人民币（1.2亿美元）的里程碑付款，以及高达净销售额两位数百分比的特许权使用费。
（4）GR1802是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗IL-4R单克隆抗体，作用靶点为IL-4R。GR1802注射液已获得4个适应症的临床试验批准通知书，中、重度特应性皮炎适应症II期临床试验于2023年8月达到主要疗效终点，于2023年11月正式启动该适应症III期临床试验；哮喘、慢性自发性荨麻疹及慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症目前均处于II期临床试验阶段。
（5）SSGJ-611是三生国健创新研发，拥有自主知识产权的人源化抗IL-4R单克隆抗体，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611能够通过特异性的结合IL-4R，阻断IL-4和IL-13的信号传导，实现对免疫功能的调节，达到缓解特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。
2024年1月，三生国健宣布SSGJ-611的III期临床试验完成首例患者入组，该III期临床试验为一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照的确证性研究，旨在评价SSGJ-611治疗中国成人中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性。
（6）QX005N是荃信生物旗下一款靶向人IL-4R的IgG4型人源化单克隆抗体注射液。QX005N通过与IL-4R特异性结合，阻断IL-4R与IL-4及IL-13的结合，抑制IL-4和IL-13介导的信号传导与生物学效应，从而对相关疾病发挥治疗作用。目前，QX005N注射液针对成人中重度特应性皮炎及结节性痒疹的两项Ⅲ期临床试验均在入组中。
结语
尽管度普利尤单抗全球销售额近120亿美金，但国内IL-4R抑制剂市场已趋卷。除了康诺亚的CM310已在国内NDA外，7家IL-4R抑制剂处于临床Ⅲ期，预计在2026-2027年将迎来密集落地期。
药品的先发优势对于药物的放量至关重要。根据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》，全球范围内同一靶点药物，首个上市产品可以获得45%的市场份额，第二至第四个上市的产品分别可以获得27.9%、14%以及11.3%的市场份额。鉴于此，放眼国内IL-4R抑制剂市场，除了度普利尤单抗和CM310外，后续产品或将迎来价格战，以抢夺剩余的市场，多方混战一触即发。
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来源：药智网
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