近日,华东医药与荃信生物联合宣布,双方就荃信生物自主研发的QX005N(重组人源化IL-4R单克隆抗体)注射液签署合作开发及市场推广服务协议。基于该合作,中美华东将深度参与QX005N注射液在授权区域(中国大陆、香港、澳门及台湾)内的后续临床开发并承担相关适应症50%的III期临床开发及后续注册费用。


IL-4R与特应性皮炎、哮喘、COPD等关系密切,目前全球仅一款IL-4R抑制剂获批上市,为赛诺菲的度普利尤单抗,2023年全球销售额达117亿美元(+34%),位居2023年全球药品销售额排行榜第六位。


值得一提的是,据弗若斯特沙利文预测,2023年我国特应性皮炎市场规模达11.79亿美元,未来,随着生物制剂渗透率的逐步提升,到2030年我国特应性皮炎市场规模有望达42.6亿美元(约合人民币310亿元)。


关系密切


特应性皮炎与IL-4R关系密切。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,好发于婴儿和儿童,也可发生于成人;由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病,故被认为是一种系统性疾病。其最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒,严重影响患者的生活质量。


特应性皮炎患者群体庞大,预计到2024年我国特应性皮炎患者人数达7370万人。2021年全球特应性皮炎人数达6.7亿人,预计到2030年达7.5亿人。中国的特应性皮炎患者总数于2019年已达到6570万人,2015-2019年复合增长率为2.8%,其中大多数为儿童及青少年,估计于2024年将达到7370万人,并于2030年进一步增至8170万例。


特应性皮炎系统治疗药物包括抗组胺药和细胞膜稳定剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等。但糖皮质激素、抗组胺药等存在疗效有限、起效较慢、不良反应等不足,巨大未满足的临床需求亟待解决。


研究发现,特应性皮炎与IL-4、IL-13、JAK等通路关系密切。IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子,可共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动等,尽管两者的氨基酸序列同源性仅25%,但是具有共同受体亚基IL-4R。抗IL-4R单抗通过特异性结合IL-4R,可以同时抑制IL-4/IL-13通路的信号传导,实现“双靶点”的创新作用机制,是特应性皮炎重要的治疗靶点。


在研格局


全球仅一款IL-4R单抗上市,销售额已突破百亿美元。目前全球仅一款IL-4R药物获批用于特应性皮炎适应症,为赛诺菲的度普利尤单抗,2023年收入达117亿美元(+34%),成功突破百亿美元大关。


康诺亚的CM310已在国内递交上市申请,有望成为全球第二款获批上市的IL-4R单抗。智翔金泰、三生国健、宝船生物/麦济生物、康乃德/先声药业、恒瑞医药、康方生物、荃信生物的IL-4R单抗处于Ⅲ期临床。


(1)度普利尤单抗是赛诺菲旗下一种全人源白介素4受体亚基(IL-4R)的单克隆抗体,可通过抑制IL-4(白细胞介素-4)和IL-13(白细胞介素-13)双信号通路阻断2型炎症发展。度普利尤单抗在全球获批多项适应症,包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎及结节性痒疹,并斩获不俗的商业化成绩,2022年全球销售额达86.8亿美元(+46.1%),2023年收入达117亿美元(+34%),成功突破百亿美元大关。


(2)CM310是康诺亚旗下一款针对IL-4R单克隆抗体,2023年12月7日上市申请获国家药品监督管理局受理,并纳入优先审评审批程序,适应症为外用药控制不佳、或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。CM310为国内首个NDA的国产IL-4R单克隆抗体。


CM310的申报上市基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(CM310AD005),以第16周时达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75%(EASI-75)及研究者整体评分法(IGA)评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的达标率为共同主要终点。


16周时,CM310治疗组达到EASI-75的受试者比例为66.9%,达到IGA 0/1且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%,安慰剂组分别为25.8%和16.1%。

此外,16周时,CM310治疗组达到每日峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)较基线改善≥4分的受试者百分比为35.9%,皮肤病生活质量指数(DLQI)较基线改善8.7分,安慰剂组分别为11.7%和4.4分。


(3)Rademikibart(CBP-201)是一款靶向IL-4R的全人源单抗。2023年11月,先声药业与康乃德达成合作协议,先声药业将获得在大中华地区开发、生产和商业化该产品所有适应症的独家权利。康乃德生物医药将保留该产品在协议地区以外的权利,并将继续负责并完成正在进行的临床试验。康乃德生物医药将有权获得1.5亿元人民币(2100万美元)的预付款、最高8.75亿元人民币(1.2亿美元)的里程碑付款,以及高达净销售额两位数百分比的特许权使用费。


(4)GR1802是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗IL-4R单克隆抗体,作用靶点为IL-4R。GR1802注射液已获得4个适应症的临床试验批准通知书,中、重度特应性皮炎适应症II期临床试验于2023年8月达到主要疗效终点,于2023年11月正式启动该适应症III期临床试验;哮喘、慢性自发性荨麻疹及慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症目前均处于II期临床试验阶段。


(5)SSGJ-611是三生国健创新研发,拥有自主知识产权的人源化抗IL-4R单克隆抗体,具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611能够通过特异性的结合IL-4R,阻断IL-4和IL-13的信号传导,实现对免疫功能的调节,达到缓解特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。


2024年1月,三生国健宣布SSGJ-611的III期临床试验完成首例患者入组,该III期临床试验为一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照的确证性研究,旨在评价SSGJ-611治疗中国成人中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性。


(6)QX005N是荃信生物旗下一款靶向人IL-4R的IgG4型人源化单克隆抗体注射液。QX005N通过与IL-4R特异性结合,阻断IL-4R与IL-4及IL-13的结合,抑制IL-4和IL-13介导的信号传导与生物学效应,从而对相关疾病发挥治疗作用。目前,QX005N注射液针对成人中重度特应性皮炎及结节性痒疹的两项Ⅲ期临床试验均在入组中。


结语


尽管度普利尤单抗全球销售额近120亿美金,但国内IL-4R抑制剂市场已趋卷。除了康诺亚的CM310已在国内NDA外,7家IL-4R抑制剂处于临床Ⅲ期,预计在2026-2027年将迎来密集落地期。


药品的先发优势对于药物的放量至关重要。根据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》,全球范围内同一靶点药物,首个上市产品可以获得45%的市场份额,第二至第四个上市的产品分别可以获得27.9%、14%以及11.3%的市场份额。鉴于此,放眼国内IL-4R抑制剂市场,除了度普利尤单抗和CM310外,后续产品或将迎来价格战,以抢夺剩余的市场,多方混战一触即发。

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来源:药智网

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