癌症免疫疗法的一个理想结果是产生能够摧毁肿瘤的肿瘤特异性CD8+溶细胞性T细胞（CTL）。尽管这些效应细胞的诱导通常由“辅助”CD4+T细胞促进，但这一过程可能会受到CD4+ FOXP3+调节性T细胞（Treg细胞）的抑制。也就是说，CD4+T细胞既能增强也能抑制肿瘤免疫。
最近的研究表明，常规的Treg细胞可能不是在逐渐生长的肿瘤中存在的唯一免疫抑制性 CD4+T细胞群，还有其他CD4+T细胞也参与抑制这种反应，但确定这些细胞的起源、性质和功能一直具有挑战性。这总体上对癌症免疫疗法，特别是癌症特异性新抗原疫苗造成了理论和实践上的限制。
2024年7月24日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究表明，具有维持外周耐受作用的细胞毒性1型调节性T细胞（Tr1细胞），也会抑制抗肿瘤反应，从而阻碍对癌症的免疫控制功能。这项研究不仅揭示了已知的CD4+T细胞亚群的新功能，还提供了一种规避它们对癌症免疫治理抑制作用的策略。
1型调节性T细胞（Tr1细胞）是一种CD4+T细胞亚型，其维持耐受的能力在自身免疫和慢性感染中已得到充分证实，并被认为有助于癌症免疫抑制。然而，Tr1细胞并非基于主转录因子来定义，而是被认定为FOXP3阴性、产生IL-10的抑制性细胞。
在这项研究中，研究团队利用特征明确的同基因小鼠肉瘤模型表明，虽然包含肿瘤特异性MHC-I新抗原和低剂量肿瘤特异性MHC-II新抗原的合成长肽（SLP）新抗原疫苗能有效促进肿瘤排斥，但表达高剂量相同MHC-II新抗原的类似疫苗却出乎意料地诱导出不同于Treg细胞的免疫抑制性CD4+T细胞，抑制了肿瘤消除。
研究团队将这些细胞表征为表达IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的1型调节性T细胞（Tr1细胞），进而深入了解了它们的发育和作用机制，并验证了规避其抑制活性的策略。
研究团队进一步发现，在对抗PD-1治疗变得不敏感的小鼠不断生长的肿瘤中，以及在对免疫检查点治疗和癌症疫苗反应不佳的人类癌症患者中，可以发现类似的CD4+T细胞群。从机制上讲，高剂量MHC-II新抗原诱导的Tr1细胞选择性地杀死呈递MHC-II肿瘤抗原的1型常规树突状细胞（cDC1），导致肿瘤中cDC1的数量减少。
研究团队进一步证明，消除这些细胞或抑制其功能，可使癌症免疫治疗更有效。这些数据表明，具有维持外周耐受作用的细胞毒性Tr1细胞，也会抑制抗肿瘤反应，从而阻碍对癌症的免疫控制功能。
总的来说，这项研究不仅揭示了已知的CD4+T细胞亚群的新功能，还提供了一种规避它们对癌症免疫治疗抑制作用的策略。
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来源：生物世界
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