以GLP-1受体激动剂为代表的减肥药无论从市场表现还是开发热情的角度来看，都成为可以匹敌肿瘤学和炎症及免疫学药物的重要势力。诺和诺德的semaglutide（Wegovy）和礼来的tirzepatide已经在这个领域内展示了王者之相，飞龙在天的减肥药市场未来是否会“兴尽而悲”？“后浪”的力量将起到决定性的作用。
暗度陈仓：口服小分子GLP-1的开发
辉瑞最近宣布，计划推进其管线小分子GLP-1受体激动剂肥胖症候选药danuglipron。然而相对于令人高山仰止的semaglutide和tirzepatide，开发出在安全性和有效性上都可以与其匹敌的小分子GLP-1受体激动剂将是一项非常艰难的挑战。因为无论从机制上还是效果上，小分子GLP-1受体激动剂都可能无法超越其多肽前辈，而且还存在耐受性上的不确定性。
辉瑞在口服小分子减肥药开发方面最大的竞争对手恰好是目前在这个市场二分天下有其一的礼来，后者的小分子GLP-1受体激动剂肥胖症候选药orforglipron是小分子减肥药管线中的翘楚，其II期数据显示，orforglipron在36周后体重减轻范围为9.4%至14.7%。orforglipron的III期数据可能将在2025年公布，届时辉瑞将面临更严峻的挑战。
小分子减肥药管线中的候选药还包括Structure Therapeutics的GLP-1受体激动剂GSBR-1290，其II期试验给出了12周6.2%的减重率。
跳出三界外：GLP-1的适应症拓展
尽管GLP-1药物主攻方向是2型糖尿病和肥胖症，但它们在这些领域之外的用途将决定它们未来的真实高度。诺和诺德的semaglutide首先迈出了“跳出三界外”的第一步。
近日，诺和诺德的semaglutide获得英国药品和医疗产品监管局（MHRA）批准，用于降低超重/肥胖成年人患严重心脏病或中风的风险。此前，semaglutide已经获得了FDA类似的适应症扩展批准。从肥胖症到心血管疾病，semaglutide迈出了GLP-1的里程碑一步，彻底终结了其“似药非药”的争论，为继续开疆拓土，并争取医疗保险系统的高度覆盖产生了积极的作用。
诺和诺德和礼来在肥胖症和糖尿病主战场龙争虎斗的同时，也都在积极开拓GLP-1药物的“第二战场”。
虽然semaglutide先行一步，但tirzepatide在心血管领域也在有条不紊地开展这III期临床，研究tirzepatide对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的长期风险，以及射血分数保留的心力衰竭的影响。2023 年 11 月发布的一项研究结果显示，tirzepatide的治疗显著降低了 ASCVD 的 10 年预测风险，不过礼来尚未透露tirzepatide在这一领域申请的具体计划。
礼来在六月份发布了tirzepatide治疗睡眠呼吸暂停（Apnea）的III期研究的积极结果，该试验达到了所有主要和关键的次要终点，礼来已将申请监管批准列入了议事日程。
另一方面，诺和诺德今年3月已经率先实现了GLP-1在T2D和肥胖症之外的获批。FDA给予了Wegovy用于减少患有心血管疾病且肥胖或超重的成年人的心血管死亡、心脏病发作和中风的监管批准。同样在3月份，诺和诺德还公布了semaglutide治疗肾脏疾病的IIIb期试验的积极结果。数据表明，肾病相关事件的风险降低了24%。礼来的新一代GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂retatrutide也处于III期临床试验中，用于治疗睡眠呼吸暂停（Apnea）、膝骨关节炎，肥胖症和T2D，预计 2026 年出结果。
礼来也在寻求tirzepatide治疗肾脏疾病的突破，而且两家公司都在积极开展代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）领域的开发，诺和诺德的研究预计将在2029年最终完成。诺和诺德甚至将semaglutide的研究领域扩展到了阿尔茨海默病，并且同时展开了两项III期研究，这些研究的结果预计将在 2026 年底公布。
有趣的是，7月发表的一项观察性研究发现，服用Ozempic的2型糖尿病患者患痴呆、认知缺陷和尼古丁滥用的风险较低。尽管这些市场相对于肥胖症来说影响力较小，但适应症的不断扩展仍将继续推进GLP-1药物的上限。随着肥胖症和相关疾病之间关联性的研究越发深入，相信GLP-1的适用范围仍然会有新的开拓。
随着研究的不断深入，GLP-1越来越散发出类似于修美乐和Keytruda那种PIP（Pipeline-in-a-pill，自带管线药物）的属性，其可能产生功效的方面包括：心脏和神经保护作用、减少炎症和凋亡，并对学习和记忆、奖励行为产生影响。事实上，GLP-1研究已经多样化，包括MASH、多囊巢综合征、外周动脉疾病和心血管健康等。
一份研究称，GLP-1市场2031年将增长到1380亿美元的规模 ，而且只是针对肥胖症和T2D两种适应症而言。尽管GLP-1的外延市场相对于这两个主战场来说规模要小很多，但同样具有相当重要的开发价值。例如阿尔茨海默病市场规模将在2032年达到81.8亿美元的规模，而MASH在2028年的市场潜力价值242亿美元。如果MASH、多囊巢综合征、睡眠呼吸暂停、糖尿病预防等诸多领域获得监管部门的批准，那么GLP-1药物的需求将会在现有的高水位的基础上继续扶摇直上九万里。
王侯将相宁有种乎? GLP-1新生力量
目前的GLP-1市场无疑被诺和诺德和礼来占据，但这个将超过1000亿美元的庞大领域无疑为更多的新生势力提供了机遇。GLP-1受体激动剂仍然是未来开发的主要方向。GlobalData的预测显示，到2031年底，在七个主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）中，采取GLP-1的替代方法的公司将仅占肥胖市场的很小一部分（约6.3%）。新一代GLP-1疗法的开发，将给药途径与联合疗法提升到了比较重要的战略位置。几家初创公司已经在GLP-1疗法开发领域展开布局。
· Metsera
Metsera于 2022 年创立，专注于开发治疗肥胖和代谢疾病的下一代药物。这家初创公司4 月获得2.9 亿美元的融资。Metsera 的注射剂和口服产品线来自他们专有的包含2万多种肠道激素肽和多肽-抗体偶联物库。目前正在开发的产品包括处于I期试验中的可注射GLP-1受体激动剂、胰淀素/降钙素双受体共激动剂（DACRA，dual amylin/calcitonin receptor agonist），并与 GLP-1 受体激动剂联合使用，以及GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂（与retatrutide类似）。
· EraCal Therapeutics
EraCal Therapeutics于2018年9月从苏黎世大学和哈佛大学分拆出来，是一家专注于开发治疗肥胖症的新疗法的公司。2022 年 1 月，它与诺和诺德建立了一项研究合作，寻找可以调节食物摄入和其他代谢表型的新药物靶点。
2024年， EraCal Therapeutics与诺和诺德签署了一项合作和许可协议，专注于开发和营销一种口服小分子肥胖疗法。根据协议，诺和诺德获得了开发和商业化EraCal口服小分子资产的所有独家权利。作为回报，EraCal将获得可能为2.55亿美元的前期、开发和商业里程碑，如果药物获批，将获得销售特许权使用费。
这种小分子是利用EraCal的平台技术发现的，使用一种新的作用机制来调节食欲和体重。它是一种食欲抑制剂，靶向一种未公开的蛋白质，该蛋白质控制外周肝脑信号传导。这款候选药物还与GLP-1靶向药物一起使用，但不与任何目前已知的抗肥胖药物靶点结合，如5HT2C或GLP-1受体。
GLP-1领域的中国势力
中国制药公司同样紧盯GLP-1市场。
信达生物近日宣布，其GLP-1/glucagon双受体共激动剂多肽药物候选物mazdutide的3期临床试验（DREAMS-1）在中国成人2型糖尿病患者中达到主要终点和所有关键次要终点。信达生物早在2019年就从礼来公司获得了mazdutide的权利。除了已经成功的T2D之外，mazdutide也在同时进行三项与肥胖症相关的III期临床研究：
· 在中国超重或肥胖成年人中进行的 3 期研究 （GLORY-1）；
· 在中国中度至重度肥胖成年人中进行的 3 期研究 （GLORY-2）；
· 比较mazdutide和semaglutide在中国 2 型糖尿病和肥胖患者中的 3 期研究 （DREAMS-3）。
其中GLORY-1已经达到了研究终点。礼来目前也在争取开发mazdutide在中国以外的市场，他们于去年11月在美国开始了一项针对超重和肥胖症成年人的2期研究。
甘李药业近日也发布了其GLP-1受体激动剂多肽GZR18注射液的IIb期（CTR20231695）数据，结果显示，GZR18每两周12mg、18mg、24mg和48mg剂量的注射液在30周时平均体重较基线分别减轻11.15%、13.22%、14.25%和17.29%。IIb 期试验还评估了每周一次剂量的 24mg GZR18 注射液。每周一次的GRZ18组在30周时体重减轻了17.78%，而安慰剂组仅实现了0.99%的体重减轻。
总结与展望
Semaglutide和tirzepatide已经将GLP-1药物从exenatide和liraglutide的时代提升到了一个崭新的层面。侧链脂肪酸的缀合极大地提升了GLP-1受体激动剂多肽的半衰期，并且正式从T2D领域跨进了患者群体更为广泛的肥胖症，极大地刺激了制药商开发此类药物的热情。
放眼未来，出于肥胖症市场的巨大潜力，各大制造商仍然以GLP-1受体激动剂的作用机制作为他们的商业开发策略。然而从作用机制的角度来看，GLP-1受体激动剂的开发似乎已经面临瓶颈。不仅在减肥率上似乎很难取得进一步的突破，及一系列不良反应。这也是制药商对于口服GLP-1小分子药物充满热情的原因之一。如果无法从疗效和安全性方面取得突破，那么递送方式的进阶可能是未来重要的发展方向之一。
除了T2D和肥胖症之外，充分开发肠促胰岛素类药物在其他适应症方面的功效也是未来开发的重点内容。随着肥胖症等代谢疾病与其他适应症关联性上认识的不断深入，相信GLP-1受体激动剂有可能会成为类似于修美乐和Keytruda那样针对多种适应症获得批准的PIP（自带管线）药物，这也是制药商仍然乐此不疲地拥挤在GLP-1赛道的重要驱动力。
从医药模态来看，GLP-1受体激动剂仍然充当着目前的“减肥药北辰”。除了开发口服小分子药物可以在递送机制上取得优势之外，其他模态的减肥药物，包括抗体和多肽抗体偶联物等，也将成为这一领域未来的重要看点。包括GLP-1受体激动剂在内的减肥药，将会进入一个百花齐放的开发态势。
Ref.
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