Vertex（福泰制药）的名声由来已久，其在罕见病领域耕耘十余年，做出一款年销售额将破百亿美元的孤儿药重磅炸弹trikafta。如今，这家企业又在另一领域开辟新天地。
近日，Vertex宣布FDA已经受理Nav1.8抑制剂VX-548（Suzetrigine）的上市申请，并授予优先审评资格，用于治疗中至重度急性疼痛。
这是镇痛药领域一次重大的突破，并有可能颠覆性改变镇痛药商业化竞争格局。
新型镇痛药VX-548
镇痛药物一直为医药界重视，无论学术界还是产业界。而每一本用作教材的药理教科书和药物化学教科书都绕不开一个经典药物：吗啡。无论是它的五稠环刚性结构还是镇痛和镇咳的药理作用，都为每一个药学生所熟知，它是阿片类镇痛药物的开山鼻祖。
吗啡的主要缺陷不必多做介绍，强大的易成瘾性使其一般只会用于癌症晚期病人的止痛。开发新通路的镇痛药物则显得刻不容缓，而NaV1.8就是这样的存在。
众所周知，细胞膜表面的钠离子通道是启动离子电位的基础，而电位的变化控制着神经通路。而钠离子通道主要由和亚基构成，如能想办法控制压基的开关，就能想办法改变神经通路，进而抑制疼痛。而亚基中，与疼痛相关的亚型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9，而只有NaV1.8和NaV1.9仅在外周感觉神经元中表达，不会影响控制人体关键功能的交感神经。
只要想办法改变这两者通道的激活状态，就能让疼痛的感觉丧失，这也令其成为重要的止痛潜在靶点。
而NaV1.8相对于阿片类药物最为重要的优势，就是它的非成瘾性。正如上文所述，NaV1.8只在外周神经元表达，因此其不会影响中枢神经系统，不会产生类似吗啡的成瘾性问题。
从药物研发历程来看，VX-548的III期临床试验进展也算顺利。今年1月底，Vertex公布了VX-548治疗中至重度急性疼痛III期临床数据。本次临床试验的主要临床终点指标上，临床终点为48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分(SPID48)以及数字疼痛评分量表(NPRS)，量表的分数代表着疼痛程度的下降。而本次试验包括腹部整形术和拇外翻矫正术的镇痛治疗两个部分，不仅与安慰剂对照，还与阿片类镇痛药对照。
在腹部整形术试验中，VX-548在与安慰剂做对比时，两项关键量表数据均非常出色。SPID48的分数上，VX-548组的均值分数为118.4，而安慰剂组为70.1。NPRS量表上，VX-548组的患者NPRS下降2分平均时间为2小时，而安慰剂组这个数字为8小时；最终，VX-548组NPRS量表降低了3.4，安慰剂组降低了2.3，实现了非常显著的差异。不过在和阿片类药物做对照试验时，SPID48和NPRS量表均未表现出更为出色的效果，例如在NPRS量表数据上，阿片类药物最终降低了3.3，差异并不明显。
而在拇外翻矫正手术中，VX-548相比于安慰剂同样表现出了显著的差异化疗效，例如在SPID48的分数差异上，VX-548的均值分数为99.9，而安慰剂组为70.6。不过在与阿片类药物的比较中同样没有显著优势。
总体而言，VX-548在III期临床表现出了显著的治疗效果，虽然并没有读出优于阿片类镇痛药物的镇痛疗效，但在无成瘾性这一点上，已经是急性镇痛药质的飞跃。
一部罕见病的深耕史诗
Vertex成立于1989年，1991年在纳斯达克上市，虽说不能和辉瑞等MNC比企业寿命，但其早已不能用“biotech”来定义。该药企近几年的表现，可谓是老树开新花。2021年11月其市值仅为500亿美元不到，如今市值已有1300亿美元。
市值上涨背后，是其管线创新价值彰显。
Vertex的成名，主要源于它在囊性纤维化（CF）领域多年深耕。其在囊性纤维化领域的开端可以追溯至2001年，那一年Vertex收购Aurora获得囊性纤维化管线，命运的齿轮开始转动。
2011年，Kalydeco（依伐卡托）被FDA批准上市，它是CFTR蛋白的增效剂，成为第一款有效治疗CF的药物，一时风头无两，第一年销售额便达到了1.7亿美元。
然而Kalydeco只能治疗一种叫做浇注突变的情况——膜上有足够的蛋白，只是通道开放的时间不够长，不足以让离子通过。这使得Kalydeco的设计只能治疗仅仅4%的病人，全球范围大概有3000人，并且Kalydeco已被证实只能用于成人和六岁及以上的小孩，又将适应人群减少到2400人。
适应症人数的限制，再次激起了Vertex在这个领域挖掘的雄心。在2015和2018年，Vertex相继上市了Orkambi和Symdeko，不断扩大药物对适应症人群的覆盖。
而真正令Vertex进CF领域最后一球的，是其主打商业化产品Trikafta，而它更为人著称的，是它目前全球罕见病药物销售额top1的身份。Trikafta是一种由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三种药物组成的复方制剂。主要作用是增加CF患者体内的Ivacaftor疗效，即进一步增强CFTR蛋白的功能。
2019年，该药从递交申请到FDA批准仅花了三个月，而销售额更是以惊人的速度爬坡。2020年是它上市的第一个完整年度，销售额便达到了38.64亿美元，2021年，这个数字爬到了57亿美元，当年排在全球药物营收排行榜第十六位，到了2023年，它的营收已经达到了89.45亿美元，排在了当年的全球药物营收排行榜十三位，也是top20药物中唯一的罕见病用药。
目前，Vertex的CF药物覆盖的患者人群已经从一开始的4%到90%，这是一个药企成功商业化的故事，也是一部罕见病被攻克的医学史诗。
2016年，美国FDA发布警告将限制阿片类镇痛药使用；2017年，美国卫生与公众服务部（HHS）正式宣布阿片类药物滥用成为突发卫生事件。也是在类似的时间点，Vertex的在镇痛领域的耕耘逐渐进入了大众的视野。
但其开发NaV1.8药物的历程也并非一帆风顺。在VX-548之前，其另一款同靶点药物VX-150便折戟沉沙。该药在2018年左右开始VX-150的临床研究，最终因为用药量过高而导致不良反应过大，使得其止步于临床II期。另一款同靶点药物VX-961也因为药代动力学的原因，在I期结束后停止了开发。
十年饮冰，难凉热血；滴水穿石，非日之功。VX-548这款重磅炸弹的面世背后，是Vertex在这个靶点上十年的辛勤耕耘。如今，也终于临近收获之日。
NaV.1.8药物商业化黎明
作为First in class，VX-548的商业化价值足够惊艳市场。
根据Vertex的声明，其计划在2024年H2之内请求FDA批准VX-548治疗中度至重度急性疼痛。而其后续的管线还有更大的适应症拓展空间。VX-548的糖尿病周围性神经病变适应症在去年12月获得了II期临床的积极数据，达到了主要终点，而腰骶神经根病的临床目前也正处于II期阶段。
庞大的适应症空间，带来的是未来巨额的销售潜力。根据华尔街投行Leerink中的分析师预计，到2032年VX-548将在急性疼痛适应症产生44亿美元的销售额；将在神经性疼痛适应症产生70亿美元的销售额——即抢夺目前美国传统的止痛药普瑞巴林和加巴喷丁的市场。2023年美国有8600万张此类药物的处方。
不过值得注意的是，普瑞巴林和加巴喷丁都有较为严重的成瘾性。此外，在2019年，FDA曾经警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题。这些因素都给VX-548在慢性疼痛上的迭代提供了充足的机会。
但关于其是否能攻克神经性疼痛，不同机构也持有不同的看法，例如加拿大皇家银行资本市场分析师表示，慢性疼痛市场将是Vertex攻克的关键。但门槛很高，相应结果需要到2025年才能明确。
保守来看，华尔街研究机构Evaluate research给的预测销售数据是2030年VX-548达到29亿美元。
目前，该药的市场空间弹性非常大，而这也对Vertex的估值产生非常大的影响。现在关键焦点，集中于其在慢性疼痛的攻克上。
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来源：药智网
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