当修美乐(阿达木单抗)的专利到期,谁是“药王”位置的接替者受到万众瞩目。
去年,K药凭借超过250亿美元的销售额一举在所有药物中夺魁。
而如今在“老家”自免领域,修美乐的头把交椅保不住了。
根据2024年各大药企中报,度普利尤单抗(达必妥)已经超过修美乐,冲到了自免药物的榜首。
随之而来的结果是,IL-4R靶点也有望成为媲美GLP-1、PD-1等靶点的核弹级重磅靶点。
而在国内,IL-4R赛道的比拼也正逐渐白热化,在度普利尤单抗一枝独秀近5年后,很快国内市场将迎来国产生物制剂的加入。
硝烟四起,一场大战蓄势待发。
/ 01 / 扼住2型炎症的咽喉
根据赛诺菲的中报,度普利尤单抗2024年H1的销售额已达66.6亿美元,同比增长25.9%,超过乌司奴单抗、修美乐等一众自免药物成为新的“销冠”。
纵观历代药王,无论是此前的修美乐还是K药,极其广泛的适应症布局是必备条件。
度普利尤单抗走的也是这一路线。
从首个获批的适应症——成人中重度特应性皮炎开始,度普利尤单抗以7年7个适应症的速度先后获批哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹以及慢阻肺等适应症,支撑其营收在短期内高速增长。
一系列适应症接连获批的背后,是IL-4R在2型炎症通路中的独特地位。
在人体内,辅助T细胞分为Th1和Th2两种,分别介导1型和2型炎症通路。
其中,IL-4/IL-13 在由Th2细胞介导的2型免疫反应中处于中枢位置,尽管二者的氨基酸序列同源性仅25%,但是它们却具有共同的受体亚基IL-4R。
换句话说,IL-4R是IL-4与IL-13受体的共同组成部分,因此,阻断IL-4R即可同时阻断IL-4和IL-13两个2型炎症的强效调节因子。
以特应性皮炎为例,由IL-4/IL-13介导的炎症反应会导致人体皮肤的角质、脂质、紧密连接功能被破坏,从而影响皮肤的屏障功能。
而以度普利尤单抗为代表的IL-4R抑制剂能让皮肤屏障蛋白表达正常化,减少表皮增生,恢复皮肤脂质组成,从而恢复正常的皮肤屏障功能。
/ 02 / 中国市场飞速增长
2022年,全球自免疾病药物市场的总规模预计为1323亿美元,生物药占据其中的72.9%。
考虑到巨大的患者基数以及长期、高频的用药方式,预计到2030年,全球市场规模将达到1767亿美元,2022-2030年CAGR 约为3.7%,生物药占比预计将持续提高到81%。
国内的自免疾病市场虽然起步落后于欧美,但大有后来居上之势。
目前的药物依然以糖皮质激素等老药为主,生物药的渗透率不高,但随着新型生物药的数量、渗透率以及医保覆盖率不断提升,预计到2025年,我国自免疾病市场规模将达到81.9亿美元,2030年市场规模将达到247亿美元,2022-2030年CAGR可达27.2%,远远超过全球水平。
医保是自免药物在中国放量的关键因素。
2020年度普利尤单抗首次被纳入国家医保,带动在随后的3年里,销售额翻了将近10倍。与之类似的还有诺华的银屑病药物可善挺。
事实上,自免疾病患者大多身在基层,支付能力有限。2023年我国人均可支配收入为3.9万元,农村居民仅为2.2万元,对于未进入医保的药物年均5-6w的治疗费用必然难以负担。
而随着国家在慢特病医保报销上的政策不断优化,可以看到全国许多地区慢病报销标准已经来到4000元左右的水平,既可以覆盖生物制剂相对较高的价格,报销后的费用又能与患者的收入水平相适应,对新药的快速放量有决定性的支撑作用。
/ 03 / 国产排队攻擂
过去5年,度普利尤单抗在国内IL-4R市场上始终“独孤求败”,但这种情况可能很快就会被打破,国产IL-4R抑制剂“军团”已经虎视眈眈。
康诺亚最有希望率先撞线。
其司普奇拜单抗已向CDE提交2个适应症的上市申请。去年2月,司普奇拜单抗递交了用于治疗成人AD的上市申请;今年6月,第二项治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的上市申请也获得CDE受理。
三生国健的SSGJ-611成人AD适应症正在III期临床阶段,COPD和青少年AD适应症在II期阶段。在已完成的成人AD II期临床中,611有效性显著优于对照组,并表现出良好的安全性和耐受性。
而在不久前,三生国健宣布611慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)适应症的II期临床研究也达到了主要终点。其在第16周的疗效应答,与度普利尤单抗第24周的应答相似甚至显示较其有更高的疗效趋势(非头对头),提示611有显著改善CRSwNP疾病的潜力。
荃信生物的QX005N 是国内IL-4R 抑制剂中获得IND许可适应症最多的产品,目前已获得 6 项 IND 许可,其中针对成人AD、结节性痒疹 的2项适应症处于临床III期阶段。
麦济生物的IL-4R单抗MG-K10布局了AD和哮喘适应症,其中AD适应症处在III期临床阶段。
但值得关注的是,麦济生物的IL-4R单抗MG-K10后期是否能顺利上市尚且存疑。
根据人民网的报道,2020年上海知识产权法院确认,麦济生物的“抗人白细胞介素-4受体单克隆抗体、其制备方法和应用”发明专利属发明人在三生国健工作期间的职务发明,专利申请权归三生国健所有。
不过即便如此,麦济生物并没有停止推进MG-K10的临床工作,还以其为核心产品之一进行了新一轮的融资。日前其刚刚宣布完成B轮2亿元人民币的融资。
除此以外,围绕IL-4R单抗的BD也如火如荼地展开。
去年 11 月,康乃德以超 10 亿元的价格,将乐德奇拜单抗在大中华区的权益授予先声药业;不久前,荃信生物将 QX005N 在大中华区的权益授予华东医药;康诺亚于2021年将司普奇拜单抗治疗中重度哮喘、COPD 等适应症的国内权益授予石药集团。
预计2026-2027年这些产品就将迎来密集上市期,据悉,多家相关企业正在抓紧邀请赛诺菲的人才加入。
合纵连横之下,国内IL-4R市场未来的战役必将十分激烈。
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