研究介绍
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研究背景
Background
声动力学治疗(SDT)是一种非侵入性的新型无创肿瘤治疗方法。它的治疗原理是利用特定的化合物（称为声敏剂）在超声波照射下产生活性氧物种（ROS）；当声敏剂被超声波激活时，它会将能量转移给周围的氧分子，产生如单线态氧等ROS；生成的ROS会对肿瘤细胞造成氧化损伤，导致细胞凋亡或坏死。超声波能够深入人体组织，使得SDT可以用于治疗深层肿瘤。通过聚焦超声，可以将治疗效果精确定位到肿瘤部位，减少对周围正常组织的损伤。相关的研究方向主要包括：开发更高效低毒的声敏剂，可穿戴超声设备，与其他治疗方法（如化疗、免疫治疗）的联合应用，针对难治性实体瘤的临床试验等。
研究目的
Objectives
开发一个完全集成的贴合式可穿戴超声系统,提供一种无创、持续、高效治疗深部肿瘤的方法。克服现有笨重、昂贵和使用不便的超声设备的局限性,实现超声焦点深度和范围的精确调节,为不同患者提供定制化治疗。
研究方法
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1.可穿戴共形超声阵列贴片的制备
CWUS Patch 的制作过程包括铜层蚀刻（图1a）、PDMS 覆盖、PZT 切割、驱动电路设计（图 1b）和电路模块制作（图 1c）。驱动部分封装后，通过蓝牙控制驱动电路，CWUS Patch 发射超声波，刺激大量活性氧（ROS）的产生。活性氧具有抗肿瘤作用，最终实现对肿瘤的治疗效果（图 1d,e）。
图1.CWUS Patch制备过程
2.性能表征
力学性能表征。CWUS Patch展现出优秀的机械性能，可适应人体皮肤的各种曲面，拉伸能力达到30%，远超人体皮肤的典型弹性范围。
超声波聚焦性能。有超声能量聚焦的空间可调性，即通过控制贴片的变形，可以将超声能量聚焦在皮肤下的特定温度范围内，从而提高其效率。有限元分析(FEA)模拟，研究证实了该系统具有可调节的超声聚焦能力，可根据贴片的变形程度控制超声能量在皮下70mm范围内的聚焦，可作用对象包括皮肤、胸部、肺、腹部和肝脏。
3.生物安全性评估
体外实验证明该系统对正常细胞无明显影响，且在身体不同部位的皮肤上使用不会造成明显的温度变化或不适。
研究发现
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1.CWUS贴片的体外抗肿瘤性能研究
使用HeLa细胞（一种宫颈癌细胞的细胞系，被广泛应用于肿瘤研究）进行了一系列体外实验。研究发现，经过CWUS Patch超声刺激和HMME声敏剂共同处理的细胞组，其存活率显著低于对照组。特别是在5天刺激后，细胞活力大幅降低（-US/+US = 71.8%）。通过电子自旋共振(ESR)光谱和ROS探针(DCFH-DA)观察到单线态氧(1O2)和活性氧(ROS)的生成显著增加。PCNA和TUNEL染色进一步证实了癌细胞增殖活性被抑制，凋亡活性增强。在2D细胞平面实验中，活细胞区域逐渐缩小，荧光强度减弱，表明CWUS Patch对肿瘤细胞有显著的杀伤作用。（图2）
图2. CWUS Patch的体外实验
2.体内动物实验性能验证
研究人员建立了乳腺癌裸鼠模型，将小鼠分为三组进行为期14天的治疗。结果显示，从第4天开始，接受HMME和CWUS Patch联合治疗的组别（第3组）与其他组别之间的肿瘤体积出现显著差异。治疗结束后，研究人员对摘除的肿瘤进行了分析，发现第3组的肿瘤体积明显小于其他组别。肿瘤生长率图表和平均肿瘤抑制率数据进一步证实了CWUS Patch结合HMME声敏剂的显著抗肿瘤效果。这些结果表明，CWUS Patch系统在体内具有良好的抗肿瘤潜力，为未来的临床应用提供了有力支持。
图3.CWUS Patch的体内实验
3.肿瘤组织切片分析
在组织切片分析中，研究主要通过H&E染色、TUNEL免疫荧光染色和PCNA免疫组织化学染色来评估CWUS Patch的治疗机制。H&E染色：通过H&E染色观察肿瘤组织结构。结果显示，与第1组和第2组相比，第3组的肿瘤组织密度有所减少，表明CWUS Patch发射的聚焦超声可能对肿瘤内部结构起作用。PCNA染色：通过PCNA染色评估肿瘤组织内细胞的增殖活性。结果显示，第1组和第2组的肿瘤细胞表现出明显的增殖趋势，而第3组的增殖活性较低，增殖区域较少（用粉红色箭头标出）。TUNEL染色：通过TUNEL染色评估肿瘤细胞的凋亡情况。结果显示，第1组的肿瘤组织中没有凋亡细胞的阳性染域；第2组（使用CWUS Patch治疗）的肿瘤中出现了一些阳性染域；第3组（使用CWUS Patch和HMME联合治疗）的肿瘤中有大量阳性染域，表明大量肿瘤细胞已开始凋亡。定量分析：对各组阳性TUNEL染域的数量和面积进行定量分析。结果显示，第3组的凋亡区域数量和面积远高于未处理的第1组和第2组。这些结果表明CWUS Patch的聚焦超声显著增强了HMME产生ROS的效果，从而实现了显著的抗肿瘤效果。
图4.组织切片分析
研究讨论
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研究总结
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这项研究开发了一种创新的可穿戴超声系统(CWUS Patch)，旨在改进癌症的声动力学治疗(SDT)。该系统集成了柔性超声贴片、驱动电路和蓝牙控制，实现了便携式、持续性的治疗方案。通过精密的工程设计和有限元分析，CWUS Patch展现出优秀的机械适应性和可调节的超声聚焦能力，可作用于皮下70mm深度的组织。体外和体内实验均证实了该系统与HMME声敏剂结合使用的显著抗肿瘤效果，同时保证了对正常组织的安全性。这一突破性研究为非侵入性、精准化的癌症治疗开辟了新途径。
参考文献
[1] Zou F, Luo Y, Zhuang W, et al. A Fully Integrated Conformal Wearable Ultrasound Patch for Continuous Sonodynamic Therapy[J]. Advanced Materials, 2024: 2409528.
PROFILE
许太林
通讯作者，深圳大学副教授，特聘研究员，博导
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