韩宝惠教授专访：靶免全能实现协同增效，依沃西单抗有望破局EGFR-TKI耐药

韩宝惠教授：过去，免疫检查点抑制剂主要以单药、后线治疗为主，但近年来，随着临床实践的不断探索，免疫治疗已经改变了非小细胞肺癌的治疗格局，也有着更为广阔的应用前景。在实践中我们发现，当PD-(L)1抑制剂和抗血管生成治疗联合应用，能发挥出更为显著的双重作用。

PD-1抑制剂可以阻断T细胞的负性调节，而抗VEGF治疗能够影响肿瘤的新生血管的生成，促进肿瘤血管正常化，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，改变癌细胞生长的土壤。在既往的IMpower150、ORIENT-31和IMpower151等研究中，我们也看到了四药联合方案在EGFR-TKI耐药的患者中值得探索的潜力。

依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，正是这一理念的杰出代表。它作为单个药，可以同时靶向PD-1和VEGF-A, 显示出免疫和抗血管生成的双重疗效。HARMONi-A研究也让我们在国际上首次看到了PD-1/VEGF双抗在此领域的疗效和安全性优势。

这一优势可能与依沃西单抗的生物学机制有关。当依沃西单抗和VEGF-A二聚体相结合后会形成潜在的“菊花链式串联”，结合PD-1端的作用，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥。前期的体外实验表明，在VEGF-A存在的情况下，依沃西单抗对PD-1的结合亲和力可增强10倍以上；同时，在PD-1存在的情况下，其对VEGF-A的结合能力也显著提升。

更值得一提的是，依沃西单抗采用了创新的四价结构，且通过Fc段的改造，引入了两个氨基酸点突变，最大程度消除了潜在的ADCC、ADCP和CDC效应，从而减少了相关不良事件的发生率。

总体而言，依沃西单抗不仅为我们提供了新的治疗选项，也体现了免疫治疗和抗血管生成治疗相结合的协同作用，更展现了双抗在安全性和有效性上的显著提升。

因此我个人非常期待依沃西单抗在临床上的应用，其在EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗领域已经成为新的标准治疗方案，希望未来能够开展更多临床研究，为临床应用提供更为坚实的循证医学证据和数据支持。我相信，随着研究的深入，依沃西单抗将为更多患者带来福音。

韩宝惠教授：在首个适应症人群的选择上，依沃西单抗的切入点是独具智慧的，它采用了一个具有策略性的方向——在EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌人群中，通过“肿瘤免疫＋抗血管生成”机制的双特异性抗体，来解决这一治疗难题。

这一选择背后，是对临床实践的深入分析与精准洞察。在靶向治疗中，EGFR-TKI耐药往往会导致PD-L1和CD8的表达上调，这使得原本不适合免疫治疗的患者群体，转变为免疫治疗的潜在受益者。因此，在驱动基因阳性的患者人群中，结合其信号传导通路特性，EGFR-TKI耐药的患者群体正是免疫联合治疗的最佳候选人群。

HARMONi-A研究可以说是现有基础上的一大进步，依沃西单抗不仅提高了短期疗效，延长了无进展生存期（PFS），而且在初步观察中，也显示出了总生存期（OS）的获益趋势。这一成果无疑为EGFR-TKI耐药后的免疫治疗带来了新的希望与突破。

EGFR-TKI是开辟了肺癌靶向治疗时代的先驱，早在2003年，我们团队就参与了吉非替尼的相关临床研究。可以说，对部分患者而言，EGFR-TKI已将肺癌转化为一种慢性病，让他们实现了长期带瘤生存的可能。然而，即便一代到三代EGFR-TKI的问世使得患者生存期不断延长，耐药的挑战依旧严峻。

我曾陪伴一位EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者走过了八年的治疗历程，从一代到二代，再到三代EGFR-TKI，从单药到联合等多种治疗措施，我们都不断尝试，期间也得到了良好的控制，最终依然无法避免耐药。

面对这一困境，我们不禁思考：是否还有新的治疗策略能够突破EGFR-TKI耐药的桎梏？依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，为我们提供了一个全新的思路，HARMONi-A研究的优异结果也为我们带来了信心。我们期望，通过免疫和抗血管的协同作用，结合双抗的创新机制，能够克服EGFR-TKI耐药，为患者带来更长久的生存获益和更高的生活质量。

新药研发之路，不仅是对科学道路的探索，更是对临床困境的挑战。从EGFR信号通路的发现，到依沃西单抗的问世，是科研专家和临床医生共同努力的成果，也体现了我们对于更优治疗手段的追求。

HARMONi-A研究是依沃西单抗在肺癌领域一个突破性的开端，标志着我们在解决EGFR-TKI耐药难题上迈出了坚实的一步，期待在临床应用中为更多患者带来希望。目前，依沃西单抗也布局了包括PD-L1表达阳性NSCLC、鳞状NSCLC在内的多个Ⅲ期临床研究，有望惠及更多人群，开创肺癌免疫治疗的新篇章。

（本文来源：肿瘤资讯）