近日，国产HPV疫苗赛道喜讯频传。
8月12日，万泰生物宣布“重组人瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）（以下简称“九价HPV疫苗”）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。
紧随其后，8月13日，康乐卫士宣布其自主研发的重组三价HPV（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）的III期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会（IDMC）完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估，结果符合预期，康乐卫士表示尽快提交生物制品上市申请（BLA），预计将于2026年获批上市。
自2016年葛兰素史克（GSK）的2价HPV疫苗在国内上市以来，进口疫苗长期垄断国内市场，虽然之后万泰生物的馨可宁和沃森生物的沃泽惠打破国内HPV疫苗市场长期被GSK和默沙东霸占的局面，但目前国产疫苗替代依然任重道远。
万泰生物9价和康卫士3价这两款HPV疫苗的积极进展将再一次掀起国产HPV疫苗的大变革。
01
三个品种，七百亿市场
根据Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet 2023数据，每年有10.97万女性被诊断为宫颈癌，5. 9万人死于该疾病。现在已经明确99%以上的宫颈癌都与HPV持续感染有关，最佳预防方式就是接种疫苗。
HPV疫苗的有效性和安全性已在世界范围内被证明，一项Lancet研究表明，接种HPV疫苗5—8年后，年轻女性高危型HPV患病率显著下降。
由于HPV有200多个亚型，分为高危型和低危型，全球上市HPV疫苗主要包括二价（2009）、四价（2006）、九价（2014），三个类型的疫苗的区别主要在于所包含的HPV病毒类型的数量和种类。
其中二价疫苗主要预防HPV16和18两种高危型HPV病毒，这两种病毒与大约70%的宫颈癌病例有关；四价疫苗除了预防HPV16和18外，还增加了对HPV6和11两种引起疣的低危型HPV病毒的预防；九价疫苗是目前最全面的HPV疫苗，可以预防9种HPV病毒，包括7种高危型和2种低危型，可以预防90%的宫颈癌的发生。
我国已获批上市的HPV疫苗情况
图源：公开数据整理
2020年11月，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，提出于2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。
根据Frost & Sullivan统计，2016年至2020年间，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，年均复合增长率为16.2%，将于2025年和2031年，分别达到105.2亿美元和168.2亿美元，HPV疫苗的市场规模在2020年增至135亿元，预计到2030年将达到690亿元。
02
2价疲软，国产替代仍需时日
2016年葛兰素史克的2价HPV疫苗成为第一个获批进入中国市场的HPV疫苗，随后，默沙东的4价和9价HPV疫苗也陆续在国内上市，2019年和2022年，万泰生物、沃森生物的两款2价HPV疫苗相继获批，打破进口垄断，HPV疫苗逐渐扩容。
截至目前，国内获批上市的HPV疫苗共5款，分别为默沙东的Gardail（4价，2014）和Gardail9（9价，2018），GSK的Cervarix（2价，2016），万泰生物的馨可宁（2价，2019）和泽润生物的沃泽惠（2价，2022）。其中，Gardail9是国内也是全球范围内唯一获批的9价HPV疫苗。
与2价相比，9价增加了对五种高危型和两种低危型HPV病毒感染的预防，对宫颈癌的预防效果更佳，另外9价HPV疫苗相比2价将接种者年龄扩大至45岁后，更多人会选择接种9价疫苗。
在国内，随着9价HPV疫苗产品进口持续增长，国产2价疫苗因为空间被挤压，市场需求预期转弱。
2023年，万泰生物的2价HPV疫苗销售不及预期，万泰生物收入55.11亿元，同比下降50.73%；沃森生物的2023年营收、归母净利润、扣非净利润分别同比下降19.12%、42.44%、33.95%。
进入2024年，沃森生物和万泰生物的业绩持续下探，根据万泰生物发布的2024年半年度业绩公告显示，预计2024年半年度实现归属于母公司所有者的净利润为2.4亿元至2.9亿元，同比减少85.90%到82.96%；虽然沃森生物2024Q2业绩还未发布，但是其2024年Q1实现营收为6亿元，同比下降28.02%，实现净利润为1413万元，同比下降91.79%，业绩下滑颓势难掩。
在两款国产2价HPV被重伤的同时，默沙东的9价HPV疫苗逆袭成了最大赢家，从2023年HPV疫苗的批签发量格局来看，9价HPV疫苗批签发量接近翻倍，2023年，Gardasil/Gardasil9（佳达修系列）全球销售额达88.86亿美元，继续霸占全球畅销疫苗TOP1的位置，2024年上半年，Gardasil/Gardasil 9销售额达47.27亿美元，同比增长7%。
不过，Gardasil9由于中国市场的销售额因发货时间安排而有所下降，中国地区默沙东HPV疫苗第二季度销售额下滑了5%左右。但全球范围内来看，2价HPV疫苗市场被9价HPV疫苗挤压的格局已定。
因此，对于国产HPV疫苗来说，想要在进口疫苗面前再度扬眉吐气，需要尽快推出属于我们自己的本土9价疫苗，甚至2/4/9三个品种之外的其他新型HPV疫苗。
03
竞争加剧，国内外玩家各显神通
随着HPV疫苗竞争不断加剧，国内主要的HPV疫苗厂商正全力围攻9价HPV，谁能打破国产9价HPV疫苗空白局面备受关注。虽然万泰生物的九价HPV疫苗最先提交上市并被纳入优先审评，可能拿下首个国产九价HPV疫苗桂冠，但万泰生物面临的后续竞争不容乐观。
据不完全统计，目前国内共有17款9价HPV疫苗正在进行临床试验，其中万泰生物、瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于III期临床阶段，瑞科生物、康乐卫士的9价HPV疫苗预计在2025年提交疫苗的BLA申请。
值得一提的是，目前的9价HPV疫苗也卷到了男性适应症上，默沙东的Gardail9早已获批用于男性接种，其也在积极布局中国男性市场，在2022年于国内启动了2项男性Ⅲ临床试验。
好在国产疫苗积极跟进，康乐卫士在2022年12月也启动九价HPV疫苗男性Ⅲ临床试验，目前已完成全部受试者9000人的入组，预计于2027年提交疫苗的BLA申请；博唯生物在2024年6月也首次公示了男性9价9价HPV疫苗Ⅲ临床试验信息。
而康乐士不仅是万泰生物9价HPV疫苗的潜在对手，康乐士手里还有一张王牌，便是日前刚宣布完成临床实验III期的重组3价HPV疫苗。
资料显示，康乐士的这款三价HPV疫苗主要用于预防HPV 16/18/58型相关的持续感染和宫颈癌等疾病。除全球主要高危型别HPV 16和HPV 18外，还覆盖了诱发东亚地区宫颈癌的第三大高危亚型HPV 58，相较于目前已上市的2价或5价HPV疫苗，该3价HPV疫苗将对东亚地区女性宫颈癌的保护范围从70%提高至78%。
更重要的是，康乐士3价HPV疫苗取得积极进展也有望加速其在研九价HPV疫苗的上市速度。根据2023年7月国家药监局药审中心发布的《人瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》，若企业自主研发的第一代HPV疫苗采用公认的组织病理学终点（CIN2+）完成保护效力试验，经评估符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可接受以病毒学终点12个月持续感染（PI12）提前申报上市，以缩短迭代HPV疫苗获批上市的时间。
本土企业在9价HPV赛道上的你追我赶，给默沙东带来了无形的压力。作为全球HPV疫苗霸主，默沙东的对市场的维护极其迅速，目前，默沙东正抓住窗口期，赶在国产厂家争抢市场的前夕，默沙东借助中国疫苗头部企业智飞生物强大的销售网络，将九价HPV疫苗送至中国广阔的基层。
另外，今年3月，默沙东在2024年欧洲官感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）大会上宣布计划启动一项多价HPV疫苗的临床研究，旨在为更广泛的HPV类型提供保护，同时，默沙东还提出将探索九价HPV疫苗（Gardasil 9）单剂次方案相较于三剂次方案的有效性和安全性。
总之，9价HPV疫苗将成为未来竞争的焦点，与先前的二价疫苗市场竞争相比，9价疫苗面临的竞争更为激烈。
此外，国内还有2款更高价次的国产HPV疫苗，分别为国药中生的11价疫苗和神州细胞的14价疫苗；康乐卫士在今年3月正式启动了15价HPV疫苗的I期临床试验。
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结语
无论在低价（2/3价），还是高价（9/11/14等）的 HPV赛道，不管国内企业如何争奇斗艳，归根结底，这都是国产HPV疫苗市场的进步，我们期待更多国产HPV疫苗出线，与进口疫苗一争高下，早日全面实现HPV疫苗的国产替代，造福国人。
参考资料：
1、《国产HPV疫苗即将走出僵局》药事纵横
2、《百亿市场接力赛，国产9价HPV疫苗进展到哪了？》氨基观察
3、其他各渠道公开信息
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