菲鹏洞察：肿瘤免疫研究领域，靶点TIGIT无疑是近年来热点之一。TIGIT抗体被视为未来可与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症的新型肿瘤治疗方法，药企大厂罗氏、默沙东、百时美施贵宝、百济神州等纷纷涌入。然而，2024年8月8日，默沙东宣布停止3期KeyVibe-008试验；7月25日，罗氏2024上半年财报显示终止TIGIT抗体两项三期临床的“回撤”信号，似乎让靶点TIGIT的研究浮浮沉沉，未来方向蒙昧不清。首期《菲鹏洞察》,我们结合公开信息，一起聊聊靶点TIGIT的故事：
TIGIT研发成热门
2002年，罗氏旗下的基因泰克研究人员首次发现一种特异性表达在T细胞和NK细胞中的基因，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊证实该基因具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此科学家们将其命名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。TIGIT（也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9）是Ig超家族的一种受体，主要由活化的CD8+T和CD4+T细胞、NK细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞表达。在癌症中，TIGIT与PD-1在小鼠和人类肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上共表达。此外，TIGIT在健康人和癌症患者的外周血单核细胞中高表达，并在TME中进一步上调。
TIGIT结合两个配体，CD155和CD112，在单核细胞、树突状细胞（DC）和许多非造血细胞（包括不同组织学类型的肿瘤细胞）上表达。TIGIT结合CD155的亲和力高于竞争受体CD226和CD96。
（图源：DOI:10.1136/jitc-2020-000957）
TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有和适应性免疫。首先，在小鼠模型中，TIGIT通过与DCs上的CD155结合间接地阻碍T细胞的功能。诱导CD155磷酸化并触发一个信号级联反应，促进形成免疫耐受性DCs，降低IL-12产生并导致IL-10增加。其次，TIGIT直接表现出免疫细胞的内在抑制作用。在小鼠和人类中，TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、细胞因子生成和NK细胞介导的CD155+肿瘤细胞的细胞毒性。另外多项证据表明TIGIT阻碍CD155介导的CD226活化。同时TIGIT/CD226表达的平衡调节T细胞和NK细胞的效应功能。第五，TIGIT作用于Tregs，增强免疫抑制功能和稳定性，TIGIT激活后，TIGIT+Tregs产生IL-10和纤维蛋白原样蛋白2，介导T细胞抑制 。
（图源：DOI:10.1136/jitc-2020-000957）
根据最新数据表明，全球目前有超80个TIGIT项目同步在研，最快的项目已经进入III期临床，默沙东、罗氏、AZ、GSK、吉利德等多家制药巨头均有布局。
TIGIT药物研发起风波
然而，近期，MNC药企的TIGIT药物研发波折不断。
2024年5月13日，默沙东宣布终止PD-1+TIGIT（vibostolimab+Keytruda）联合辅助治疗手术高危黑色素瘤的Ⅲ期临床KeyVibe-010，因为该试验不太可能达到无复发生存期（RFS）主要终点。
（图源：默沙东官网）
7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq+化疗vs pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1.27（95%CI:1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI:1.02,1.73）。
（图源：罗氏官网）
紧接着7月25日，罗氏发布2024上半年财报，财报显示终止了TIGIT抗体Tiragolumab治疗NSCLC的两项三期临床，一项为PD-L1+TIGIT+化疗一线治疗NSCLC，另一项为PD-L1+TIGIT术后辅助治疗NSCLC。不过还有五项临床在开展，两项围绕NSCLC，两项围绕食管癌，一项围绕肝癌。
（图源：罗氏官网）
2024年8月2日，BMS宣布退回Agenus的AGEN1777（TIGIT/CD96双抗）权益通知，同时在2023年研发日活动上，BMS宣布放弃自研TIGIT单抗BMS-986207，此次终止合作意味着BMS彻底放弃TIGIT靶点。
2024年8月8日，默沙东根据独立数据监测委员会(DMC)的建议，宣布停止3期KeyVibe-008试验。该试验旨在评估固定剂量组合(TIGIT抗体vibostolimab、PD-1抗体pembrolizumab)联合化疗vs阿替利珠单抗联合化疗，一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者。数据显示主要终点总生存期(OS)符合预先指定的无效性标准。此外，与对照组相比，试验组患者的不良事件(AE)和免疫相关AE发生率更高。
TIGIT抗体临床进展屡遭波折，但几家布局TIGIT抗体的企业仍在继续临床探索，罗氏、默沙东、百济神州、吉利德、葛兰素史克均处于三期临床阶段。
TIGIT“失败”及未来如何提高成功率的思考
早在2020年，罗氏就曾公示了一个事实：在晚期肺癌的早期探索性临床中，tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0，这意味着TIGIT单药基本无效，需要与其他药物联合使用，侧面表明TIGIT的生物学作用可能在人类肿瘤进展中没有起到一个较为重要性的角色，不过这需要进一步研究。
另外从针对PD-(L)1和TIGIT的联合研究来看，目前所采用的生物标志物依然是PD-L1的表达水平，而TIGIT信号轴本身组成和机制的复杂性也提示我们，临床试验的肿瘤生物标志物应该是多分子，PD-L1某种程度上可能不适合TIGIT，同时业内认为，与PD-1/L1联用并未取得成功可能是因为选择的患者适合PD-1/L1抑制剂，其强效掩盖了TIGIT抑制剂的治疗效力，同时，TIGIT信号轴有好几个组分，之间有代偿性，除了联用PD1/L1, 可能需要TIGIT信号轴内部的联用(比如PVRIG), 才能增强疗效。
借助CTLA-4单抗的研发历史看，几次甚至是长期的临床试验失败并不意味着前途的终结。相比2011年获批的伊匹单抗，阿斯利康同期产品替西木单抗（Tremelimumab）历经Arctic/Eagle/Mystic/Neptune/Danube/Kestrel等多个临床试验失败，2021年终于在一线NSCLC的Poseidon临床试验中，与单独化疗相比，与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和化疗组合显示出统计学意义的OS益处，替西木单抗历经18年研究终于走上获批上市。
基于此，我们有了这样的思考，欢迎留言区讨论：
目前TIGIT靶点的“失败”只是创新药研发领域失败的一个缩影，并不代表TIGIT靶点的失败或终结，反而可能是该领域进一步发展和优化的开始，同时提醒我们需要进一步加强了解肿瘤治疗的复杂性和挑战性，未来需要通过持续的研究探索（如抗体结构改进，明晰作用机制）以及优化临床试验设计（细分入组人群，扩大联合方案）等措施来提高肿瘤治疗。
当下给出悲观结论为时尚早，回归技术本质，反而应该辩证来看这些研发路上的“非线性进步”：TIGIT靶点临床试验的多次失败，一方面提示我们当前的科研创新需要谨慎，另一方面，提示我们需要尝试设计不一样的TIGIT药物以开拓新路，这也是当前菲鹏正在探索的方向。
参考资料：
[1]Yu X , Harden K , C Gonzalez L ,et al.The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J].Nature Immunology, 2009, 10(1):48-57.DOI:10.1038/ni.1674.
[2]https://www.businesswire.com/news/home/20240513597963/en/Merck-Provides-Update-on-Phase-3-KeyVibe-010-Trial-Evaluating-an-Investigational-Coformulation-of-Vibostolimab-and-Pembrolizumab-as-Adjuvant-Treatment-for-Patients-With-Resected-High-Risk-Melanoma
[3]https://www.businesswire.com/news/home/20240808596399/en/Merck-Provides-Update-on-Phase-3-KeyVibe-008-Trial-Evaluating-an-Investigational-Fixed-Dose-Combination-of-Vibostolimab-and-Pembrolizumab-in-Patients-With-Extensive-Stage-Small-Cell-Lung-Cancer
[4]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/04/2908519/0/en/Ad-hoc-announcement-pursuant-to-Art-53-LR-Roche-provides-update-on-phase-II-III-SKYSCRAPER-06-study-in-metastatic-non-squamous-non-small-cell-lung-cancer.html
[5]https://www.fiercebiotech.com/biotech/bms-ditches-tigit-walking-away-200m-bet-agenus-bispecific
[6]Chauvin J M , Zarour H M .TIGIT in cancer immunotherapy[J].Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, 8(2).DOI:10.1136/jitc-2020-000957.
本文作者可以追加内容哦 !
