近日，博瑞医药（688166.SH）在创新药研发领域取得了重大突破，迎来了一个新的里程碑。其主打的受体双重激动剂BGM0504在II期临床试验中表现惊艳，与同款双靶点药物替尔泊肽相比，BGM0504在早期的临床数据上展现出了更加优异的剂量-效果比，有望成为替尔泊肽最强有力的竞争对手。
BGM0504量效比优于替尔泊肽
知己知彼，百战不殆。
在2024年8月27日的投资者关系活动上，博瑞医药董事长袁建栋博士回复投资者关于“博瑞医药对于 GLP-1类产品如何定位”时，详细阐述了BGM0504与替尔泊肽在量效比上的优势。
根据替尔泊肽临床研究文献可以看到：首先，关于降糖化的特点，替尔泊肽在达到目标剂量差不多 24 周左右开始其下降趋势慢慢趋于平缓，基本从24周开始走平，但在24周之前其仍呈现下降态势。
其次，关于降体重的特点，无论是糖尿病人还是减肥患者，一方面可以看到其至少到 40 周时体重下降仍未到达一个平台，即尚未出现走平趋势，另一方面可以发现 2 型糖尿病患者的体重降幅与非 2 型糖尿病肥胖患者之间的下降幅度是存在较大差距的。
最后，通过临床数据曲线可以发现，替尔泊肽在 10mg、15mg 剂量的药效较为接近，10mg、15mg 剂量的降幅曲线没有拉开距离，可以说明实际上替尔泊肽在10mg剂量左右其治疗的潜力、效果基本已经达到了一个平台期，后续伴随剂量的增加其疗效没有进一步增强。
例如，SURPASS-1 试验替尔泊肽 40 周治疗后，5mg/10mg/15mg 剂量经安慰剂调整后的 HbA1c 降幅分别为 1.91%/1.93%/2.11%
虽然博瑞医药的BGM0504尚未开展Ⅲ期临床试验，在大样本量、给药周期拉长的情况下产品的疗效趋势尚未确定，但从 II 期临床试验的初步结果看，BGM0504 注射液并未在 10mg 剂量时达到一个平台，呈现出较好的量效关系——随着剂量的增加，产品呈现的疗效也在增加。
比如，目标剂量给药第 12 周时，BGM0504 注射液 5mg 组、10mg 组、15mg 组 HbA1c 较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为 1.99%、2.21%、2.76%。这意味着BGM0504注射液随着剂量的增加，其产品疗效的增加幅度是远大于替尔泊肽的。
此外，单就同剂量之间的对比，BGM0504对HbA1c降低幅度也远大于同剂量替尔泊肽，且随着剂量增加，二者之间的疗效比差距也在增大。如5mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.08%以上；10mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.3%以上，15mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.65%以上。这意味着随着剂量的增加，BGM0504相对于替尔泊肽针对HbA1c降低的疗效优势也在扩大。
因此量效关系的比较优势，成为博瑞医药进一步去探索BGM0504 潜力的突破口。
优秀分子设计奠定临床优势
为何BGM0504与替尔泊肽同为GLP-1/GIP双受体激动剂，其量效比之间会有如此大的差异呢？从1个多月前，《Nature》杂志子刊发布的一篇论文中或可找到端倪。
在分子机制层面，2024年7月19日，博瑞医药董事长袁建栋博士等在《Nature》杂志子刊Scientific Reports发表了一篇题为《分子动力学指导下的BGM0504优化增强了糖尿病和肥胖症的双靶点激动作用（ Molecular Dynamics Guided Optimization of BGM0504 Enhances Dual Target Agonism for Combating Diabetes and Obesity）》的文章，主要论述该药运用CADD技术来进行分子上的修饰和改良，关键点包括采用新的脂肪酸侧链的的修饰策略，以此达到优于替尔泊肽的目的。
根据目前已经公布的数据来看，BGM0504在对比替尔泊肽上的量-效关系的优势主要来源于对靶点的激动活性上。这也从侧面体现了博瑞医药在分子设计和筛选层面的优势：其在分子动力学模拟的过程中观察到了母肽（parent peptide ）和GLP-1R/GIPR在K20位点之间存在一个关键的盐桥，这也表明了在K20的酰化修饰影响了替尔泊肽的活性，而BGM0504就是在这个结构上进行改进，重新定位酰化侧链。
研究人员在体内外实验的研究中发现，在GLP-1R/GIPR的激动活性上，BGM0504是Tirzepatide的三倍，这解释了BGM0504在小鼠体内的研究中能够具有更加好的降糖和减重的效果的原因。
此外，BGM0504相比替尔泊肽与人血清白蛋白具有更强的结合能力。在关键的大鼠和食蟹猴的药代动力学研究中，实验动物在BGM0504不同的剂量下表现出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能够支持一周注射一次的给药周期，同时具有持续较高的血药浓度和药物暴露量来维持药效的发挥。
虽然与替尔泊肽同为双受体激动剂，但BGM0504在治疗中的优势更为明显。更优化的分子设计、三倍的激动活性、与人血清白蛋白更强的结合能力、持续较高的血药暴露量，这几个特性成为BGM0504挑战Tirzepatide的底气。
对于博瑞医药来说，此前曾在分子设计和筛选层面成功挑战了替尔泊肽，成功诞生了BGM0504，此次博瑞医药在临床研究中挑战替尔泊肽，其在人体上的疗效相对于替尔泊肽来说又有了多重优势。单就量效比上远超替尔泊肽的优势，就已经为BGM0504未来在商业化上挑战替尔泊肽提供了有力的砝码。
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